燃动高质仿制药

将于2019年12月1日起施行的新修订《药品管理法》第五条明确国家鼓励研究和创制新药。但不可否认的是，尽管近年来我国在药品申研发上的投入稳步提升，新药研制和申报在一定程度上出现井喷式增长，而总体来看，我国制药业依然处于仿制为主的时期，正走进仿创结合的时代。

任何国家都离不开高质量的仿制药，即使是创新药（专利药）强国美国，处方量的90%也是仿制药（非专利药）。原因不言而喻，相较于创新药，仿制药可以提供更加充足的临床供应，得以较大幅度地降低药价，缓解患者经济负担，提高药品可及性，具有重大的药物经济学价值。

近期有本土创新型企业宣布停掉一般仿制药的项目，只做创新药和有核心价值的高端仿制药，有人据此认为当前已经到了仿制药的冬天，不应再大力发展仿制药了，笔者认为这完全是误读。这家企业说得很清楚，停掉的只是一般仿制药，而不是所有仿制药，只要看看其在仿制药一致性评价上的成果，就知道他们在高质量仿制药上的投入。有报道称，仅针对碘克沙醇注射液，这家企业就投入近1亿元，何况停掉一般仿制药，是根据其自身客观条件所作出的决策。因此，驱动制药业发展引擎的“燃料”除了创新药，也包括且必须包括高质量的仿制药。

现状：高质仿药数量有待提升

药物的价值在于临床应用，在于治病救人，有效性是其根本，没有临床效果就不能称之为药。同时，虽说“是药三分毒”，患者可以忍受药物在治病的同时带来一些不良反应，但风险不能大于效益，要有一定的安全性。创新药即原研药在上市之前必须通过完整的非临床试验和临床试验，以证明其安全有效，仿制药则无须重复这个过程，只需证明自己同原研一致。

按照美国FDA的提法，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应证、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。

结合我国国情，目前还有大量的仿制药没有提供足够的证据证明与原研药一致，这些药品虽说已在市场上流通多年，但还提供不了足够的真实世界证据（RWE）以证明其安全有效，仿制药一致性评价是“补课”，而在历史上，补过这个课的不仅有中国，美国、日本等国家也同样补过，我们不必太过于纠结，必须坚定不移地将过评工作快速而高效地推进。

发展：新技术与新观念需持续引入

在《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中规定，凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂，原则上应在2018年底前完成一致性评价。临近2018年底时，原规定必须完成一致性评价的289个品种只有大约20%过评，进度亟需提档。

究其原因，笔者以为既有技术方面的障碍，更是观念上的桎梏。

几年前，笔者所在企业曾生产西咪替丁片，当时其溶出度经常不稳定，过程控制很严格，处方工艺严格一致，后来调查发现药典没有控制其晶型，而实际上其晶型对溶出度影响非常大。企业另外一款小容量注射剂羟基喜树碱，稳定性也时好时坏，调查结果是某催化剂残留。回顾生产处方工艺时发现，处方中的很多辅料（比如微晶纤维素）没有明确的型号，而国外微晶纤维素有几十种型号，不同型号的性质差异很大。从个人经验来看，尽管这几年医药产业在晶型研究、颗粒度研究、异构体控制、辅料质量控制、溶出度曲线研究方面取得了较大进步，但同先进国家还有一定差距。

说到技术原因，有制药工业起步较晚的客观现实，更多的依然是观念上的滞后。首先，曾经产业一度重结构而轻临床，导致很多“新药”其实并不新，只是形式上新。药品的价值在于临床，应以临床价值为导向。所以我们以前经常可以看到，国外药品上市后还会有很多临床试验在做，而国内做临床试验基本上就是为了上市，上市后主动继续做临床的企业不够多。国外增加新的临床适应证可以获得一定年限的独占权，和国内的规定也有所差异。

其次，目前为此，国内很多做仿制药的人士依然没有等效的概念，没能真正从分析原研药物如何在临床上发挥作用为出发点，开发设计仿制药。好在，新修订的《药品管理法》将以临床价值为导向正式写入，正在进行的《药品注册管理办法（修订草案征求意见稿）》第三十六条也明确，“化学仿制药应当与参比制剂质量和疗效一致。”

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