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“肿瘤免疫耐受” 五类难题

发布时间:2019-11-13 16:29:33作者:王建新 主持来源:医药经济报

在PD-1和PD-L1抗体问世后,肿瘤治疗进入一个全新的时代。除了全面激活机体的免疫系统从而识别和摧毁肿瘤细胞外,免疫治疗的一个独特优势是可以产生长期免疫记忆,防止肿瘤复发。

但是,有一部分患者的肿瘤在通过免疫治疗获得部分缓解后再次复发。而复发的肿瘤对同样的免疫治疗就没有效果了。显然,这些肿瘤细胞已经对于免疫治疗产生了“抗拒”(Resistance),或者说是“耐受”(Tolerance)。

在“2019年雁栖湖会议科学问题”发布会上,“肿瘤免疫耐受”亦被列入免疫学和免疫治疗方面的12个重要科学问题(“十二天问”),可见这个问题的重要性。在这场输不起的战争中,我们必须抢在肿瘤之前。


中枢耐受


“免疫耐受”(Immune Tolerance) 是免疫学中的一个重要概念,也是机体保持免疫平衡的一个重要机制。免疫细胞在成熟过程中,学会了分辨敌我,这个学习和筛选的结果就产生了“中枢耐受”(Central Tolerance)。

那些针对自生抗原的免疫细胞或者被消除了,或者被“圈禁”了,就能保证免疫系统不会进攻自身细胞。但是,一旦中枢耐受被突破,就有可能产生各种自身免疫疾病。

“中枢耐受”的存在也被认为是过去一段时间内,一些重磅抗肿瘤相关抗原(TAA)疫苗先后失败的根本原因。


外周耐受


除了“中枢耐受”外,免疫系统也会产生“外周耐受”(Peripheral Tolerance)。发生“外周耐受”时,免疫细胞明知有内源性或外源性抗原存在,却不能产生相应的免疫反应。

很多慢性感染疾病就与免疫“外周耐受”有关。肿瘤的发生和发展在一定程度上也和免疫系统产生“外周耐受”有关。因此,打破“外周免疫耐受”,是治疗慢性感染和肿瘤的一个很关键的问题。


 药物耐受


药物耐受是长期以来新药研发和临床用药中一件令人头痛的事情。机体在处理外源性药物时采用的最简单的方法就是加速药物的清除。

一种方法是加速药物在体内的代谢或者通过产生抗药物抗体加以中和。但其结果是,为了保证体内有效的药物浓度而不得不加大药物使用剂量。

另一种方法是对药物刺激产生相应的“抗激变化”。例如使用受体抑制剂可以增加相应受体的表达,而使用受体激动剂则可降低相应受体的表达。


“精准治疗”耐药


“精准治疗”也会带来耐药的问题。这是因为细胞为了应对复杂的外界环境,往往为同一功能准备了多种方案。出现类似于“条条大路通罗马”的情况。因此,在特定“靶点药物”的压力下,细胞会通过增强其他“通道”的方法来进行对抗。

作为免疫治疗重器的抗PD-1抗体之所以取得很大成功,是因为PD-1分子是“免疫耐受”机制中的重要一环。很多正常细胞以及肿瘤细胞都通过表达PD-L1/2来诱导“免疫耐受”。因此阻断这种联系,就可普遍性地激活免疫细胞。

但是,PD-1仅仅是数十种免疫调节“检查点”中的一个。在治疗一段时间后,肿瘤细胞还是可以通过其他途径来对抗免疫激活。

因此,联合使用检查点抑制剂(如抗PD-1抗体+抗CTLA4抗体)或者采用双特异性抗体,有可能提高免疫治疗效果,并防止耐药现象出现。同时,因为肿瘤细胞产生“耐药”需要一段时间,联合使用免疫治疗和化疗或靶点药物,也可将肿瘤细胞消灭在产生“耐药”之前。


靶点基因变异


然而,最严重的耐药机制是药物靶点发生基因变异。药物失去“靶点”,不是简单的“耐受”问题,而是药物完全失效了。

这种靶点基因变异导致的“耐药”,在抗肿瘤药物非常突出。这是因为肿瘤组织本身就具有“杂源性”(Heterogeneity)。杀伤对药物敏感的肿瘤细胞,就会给其他肿瘤细胞的生长提供机会。

同时,肿瘤细胞往往缺乏对基因变异的监控系统,因此其本身也是“善变者”。在“免疫压力”(Immune Pressure)下,变异会加快发生。其中比较厉害一招的就是丢失HLA分子(或者其中一部分)。免疫细胞需要通过辨认肿瘤细胞表面的HLA及其递呈的肿瘤新生抗原来识别肿瘤细胞。如果HLA丢失了,免疫细胞也就无从识别肿瘤细胞。这一点很像是给肿瘤细胞带上了“黑口罩”,让监控镜头无法辨认。到目前为止,这类情况已经有报道,但我们还没有看到有任何对应的方法。


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