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高阶整合现有资源与潜在资源

发布时间:2019-11-13 16:02:51作者:许铭来源:医药经济报

AI助力化学新药发现

高阶整合现有资源与潜在资源


依然记得,笔者十多年前赴美国默克制药公司总部洽谈时,时任负责研发的副总深有感慨:“人类已基本到了新化学实体发现的极限,化学药发现历程会愈加艰难。”笔者听后心情复杂。过去多年实践表明,我们一直在通过各种渠道探求化学药物发现的新途径,寻找新药发现的必然逻辑,但这一历程可谓艰辛。

需要革命性手段突破瓶颈

长期以来,一些业界人士为药物发现冠以“小概率”和“纯偶然”事件。据不完全统计,目前已正式批准上市的药物为3732个,其中小分子化学药物2538个,但真正具有不同结构的药物只有400多种,其余都是这种基本结构的不同组合(如醋氨酚就是多达337种药物的成分)。而400多种不同结构药物是从很少的基本化学骨架上演化而来,换言之,迄今我们仅找到了非常少的化学骨架用以和靶点发生作用。

早期传统药物发现的一般路径是,从传统疗法或偶然事件中找到具有一定药理作用的原料,分离出活性化学成分,确定其分子结构,并合成化学分子,最后鉴定其化学活性并会对其化学结构进行修饰以提高药效,降低毒性等。现代药物发现则基本分为靶点确定、先导化合物发现、候选药物筛选以及成药等阶段。借助大数据、不断扩大化合物库、改进高通量筛选技术以及提升临床研究的可靠性等,是加快药物发现进程的重要手段,但其中的困难亦在增大。

站在商业的角度,在已知的400多种常见疾病中,只有50多种疾病具有投资回报性。目前一个新药研发的消耗时间平均为10亿~15亿美元,资金投入超过20亿美元,临床试验的失败率高达90%,如此高昂的成本和极低的产出,确实令人望而却步。          

新药发现是一个系统工程,尽管我们在化学、生物学、药物动力学、药代动力以及动物模型和毒理研究等领域取得了巨大进展,但药物发现的数量依然远远满足不了患者的用药需求。记得多年前笔者参加一个重大项目审评时,有人提出应斥巨资和倾全行业之力建立公共化合物库的想法,但这仅仅是打造药物发现生态体系的一方面努力,我们还需要更先进或革命性的手段来突破瓶颈,实现现有和潜在资源的高阶整合。

人工智能改变药研认知

近年来,人工智能(AI)在诸多领域崭露头角,其中包括正在悄然改变我们对药物发现的认知世界。辉瑞、强生、武田、赛诺菲等制药巨头以及国内的天士力等纷纷与人工智能企业合作,陆续加入这一进程,不得不让业界认真审视这一新的巨大变化。

据报道,今年9月,人工智能公司英科智能 (Insilicon Medicine ) 利用AI技术仅用21天就设计出了全新的DDR1抑制剂,其中4种通过生化检测证实具有活性,2种通过细胞测定证实具有活性,其中1种先导化合物被证明具备良好的药物代谢动力学性质。该研究成果已被发布在《自然生物技术》学刊上,给整个行业带来不小冲击。     

为了能够较为简要和清晰地说明人工智能与机器学习的独特功效,必须首先澄清二者的概念。所谓人工智能,按照FDA的定义,泛指用于制造智能机器的科学和工程。机器学习则指用于设计和训练软件运算的一种人工智能技术,其主要是通过数据学习并根据数据运行。换言之,机器学习是人工智能的组成部分,而并非所有的人工智能都是机器学习。

就药物发现层面,初步的判断认为:第一,AI可以利用深度学习,即机器学习的子类、用深度或递归神经网络解决特征表达的一种学习过程,提高化合物筛选效率。由于传统的计算机辅助方法进程较慢,结果通常不尽人意,而机器学习的进步正在改变这一进程,通过自动化系统分析数据文献,对海量的化合物库进行虚拟筛选,并在确定好靶点的前提下,开展化学逆合成,设计预先假设的新型先导化合物,即所谓的“从头设计”。其间,研发人员可对深度神经网络进行训练,在所有公布的化合物中发现所有可能出现的药物反应。

第二,利用图像识别技术优化和增强高通量筛选过程,利用AI对药物ADMET性质进行预测,并对药物作用于人体器官的最终效果进行快速认证。

第三,用于药物晶型的预测和开发。由于药物晶型是决定药物生物利用度、稳定性和临床效果的关键,利用AI对某一小分子药物的所有可能晶型进行搜索和预测,将会大大加快晶型的选择过程。

第四,促进药物优化。利用AI对先导化合物的活性成分及其结构进行准确分析,推测和设计新的活性物质结构,同时实现对多个分子的改造,并掌握彼此的构效关系。

第五,受试者管理。人工智能通过深度分析疾病数据,快速准确地发现受试人群,并开展服药依从性管理,不间断地搜集和评估患者数据等。

人工智能引入药物发现将会大大缩短研发时间,降低投入成本,减少人为误差,提高命中率,但因其尚处于初步发展阶段,现有文献数据的可靠程度、在临床试验中的验证以及与现有药物发现手段的兼容性等都是需要解答的关键问题。AI本身在整个过程中的许多技术细节也有待落实,特别是其依然停留在术的层面,不能替代基础性研究工作,对其能否助推药物发现跨越式飞跃现很难做出结论,但其带来的崭新理念、不同路径和显著效用,让产业界看到了新的希望。


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