关注罕见基因突变 “篮子试验”或成主流

肿瘤领域的医药创新动作活跃。日前，施维雅（Servier）宣布从CTI BioPharma收购PIXUVRI（马来酸匹杉琼），协议将PIXUVRI的全球权利转让给施维雅，该药是针对患有多发性复发或难治性侵袭性非霍奇金B细胞淋巴瘤的成年患者的治疗方法。 

纵然肿瘤治疗选择逐渐丰富，晚期肿瘤患者生存期不断延长，临床难治性肿瘤患者的临床治疗策略选择依然举步维艰。这类患者不仅包括常见的肺癌、胃癌、肠癌等经过标准多线治疗后肿瘤无法控制、病情继续发展的患者，基因突变恶性肿瘤因缺乏大规模临床试验数据支持，无标准治疗药物推荐，更加值得关注。

药物研发精准策略

随着肿瘤分子生物学与基因组学的发展，人们对肿瘤分子表型认识也不断加深，肿瘤诊治的策略从既往围绕发病部位和形态病理为核心的系统化疗阶段，逐渐转变为针对驱动基因突变的精准靶向治疗时代。

北京大学药学院教授张礼和在接受记者采访时表示，药物创新无论小分子药物还是大分子药物，都越来越依赖于精准医学的发展。“利用生物信息大数据和计算机机械学习能力设计药物、准确定位药物作用靶点，这种做法越来越普遍。从2018年美国FDA批准的药物可以看出，抗肿瘤药物超过六成都拥有特异性作用靶点。现在的药物研发重视的不仅仅是基因，还要重点关注基因突变亚型。”

传统的肿瘤分类基于部位和形态病理学结果，随着对癌症发生分子机理研究的深入，研究发现不同部位、相同肿瘤驱动基因突变的肿瘤，其预后及对治疗的响应有很多相同或相似之处。

在近日举行的“罕见突变肿瘤精准治疗研究协作组（RMRC）成立大会”上，上海市第六人民医院东院肿瘤内科主任医师闵大六告诉记者，以往肿瘤治疗和研究以疾病、器官为单位，这种治疗思路有其特点，也有局限。“随着分子生物学，尤其是基因测序技术进步，研究人员发现有一些不同的肿瘤带有相同的遗传特点，正是基于这些分子特征，未来肿瘤治疗的方法和研究方向都将发生转变。”

基因组驱动肿瘤治疗思路在早期主要由个体肿瘤分子突变类型引导，其中包括最早概念验证的伊马替尼，用于治疗携带BCR-ABL晚期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)。类似的还有针对人表皮生长分子受体2 (HER2)表达的乳腺癌，BRAF V600 突变黑色素瘤和EGFR-、ALK-、ROS1-突变肺癌的靶向药等。

“中国拥有14亿人口，很多肿瘤的发病率和死亡率也是全球最高，我们拥有这么巨大的临床样本，虽然有一些少见、罕见基因突变发生率不是很高，但正是因为巨大的人口基数，基于中国罕见突变的癌症研究和新药研发潜力非常巨大。”闵大六如是说。

关注创新方案设计

事实上，在有限瘤种中，基因突变率超过5%的基因还是更适合疾病选择性试验，如果特定肿瘤类型具有足够高频率的突变，那么在不引入多组织学研究和复杂性的情况下进行单病种试验更容易评价。

中山大学附属肿瘤医院内科副主任医师方文峰坦言，以肺癌靶向治疗研究为例，中国一直走在世界前列，尤其围绕EGFR靶点，主要原因是亚裔肺癌患者EGFR突变率远高于西方患者。“现在业内关注少见、罕见基因突变靶点，主要是指基因突变率小于5%，那么肺癌领域可能只有两个靶点不是少见、罕见突变——EGFR和ALK，其它靶点基本都低于5%。”

然而，对于罕见、少见的基因突变类型，如存在于多种恶性肿瘤中的AKT1-E17K突变，在乳腺癌中仅占3%，子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌中比例更低，若是将瘤种分开会很难在临床试验中入组受试者，这给抗肿瘤药物研发创新带来了巨大的掣肘。

近年来，“篮子/伞状试验”有望成为今后开展罕见基因新药研究方案设计的主要方向。2011年，安进靶向RANKL的单克隆抗体Denosumab（商品名Xgeva）批准用于预防包括乳腺癌、肺癌在内的多种实体瘤骨转移适应症；2014年，全球首个BRAF 抑制剂vemurafenib通过“篮子试验”被批准用于Erdheim-Chester病（ECD）/朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）；2017年，默克的Keytruda (pembrolizumab)成功运用“篮子试验”获得适应症批准。

今年9月，国家药品监督管理局正式发布《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》，旨在进一步明确和规范肿瘤药物临床试验方案设计和终点选择，鼓励研发从业人员和临床研究者探索科学创新的终点和试验设计，并鼓励及时与审评部门开展沟通交流。

“指南无论是对于药企还是临床研究者，其实是一个方向指引，明确了一个怎样的临床试验或研究方案，需要做到何种程度，达到怎样的临床终点，才可能得到监管部门的认可。”方文峰进一步分析，少见、罕见基因靶点值得产业链关注，这类患者很少，试验入组较为困难，如果做一个以无进展生存期（PFS）为终点的临床试验，难度很大，这时如果临床效果很好，客观缓解率（ORR）作为临床终点就非常迫切，监管部门可以考虑接受这样的审评申请。

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