靶向药研全面开花

如何做可负担的创新？

随着肿瘤精准医疗的快速发展，靶向药市场迅速扩充。2019年上半年全球卖得最好的10款药物中，抗肿瘤药占6位，且血液病相关靶向药占到一半数量。与实体瘤相比，血液肿瘤每年的新发病例虽较少，但存量患者巨大，此类靶向药销售居高不下，来那度胺、伊布替尼、利妥昔单抗就是佼佼者。

目前国内已批准30个小分子靶向药物，含自主研发的一类小分子靶向药埃克替尼、阿帕替尼、吡咯替尼、呋喹替尼和安罗替尼5个，同时批准的小分子靶向仿制药伊马替尼、达沙替尼、吉非替尼、来度那胺等。国内靶向药的研发全面开花，如何寻找和确定药物新靶点成为眼下提升新药竞争力的现实考题。

9月11日，在空气中都充满创新气息的改革前沿阵地深圳，来自国内外的权威专家在2019深圳国际BT（生物技术）领袖大会之治愈肿瘤-靶向抗癌药研究与发展论坛上就创新靶向药的发展“号脉开方”。

聚焦新靶点

寻找和确定药物新靶点是现代新药研究与开发的关键。新修订的《药品管理法》第十六条第一款鼓励研制对人体具有多靶向系统性调节干预功能的新药。传统靶向药以“一药、一靶、一病”为研究基础，随着临床经验的积累和系统生物学的发展，基于系统生物学的多靶点药物开发逐渐成为趋势。然而，现实是我国药物创新目前大多针对结构、工艺和制剂，针对靶点进行创新的少之又少。

美国国家工程院院士孙勇奎表示：“新药研发的核心是给患者带来更优的价值。那么，一流新药究竟是怎么来的？我认为，学术界基础生物研究与药企关系紧密，缺一不可。早期研究成果，特别是大学研究院的新发现为新药立项提供了机会。”他强调，新药研发机构要跟早期研发有着很好的互动，商务开拓、跨国合作尤为重要。

他直言：“高度验证过的靶点或机理成功率相对较高，但研发费用和商业价值较低，而验证过的靶点或机理有巨大潜力，未验证过的靶点或机理则成功率很低、投资高，但有一流新药及高商业价值的潜力，因此价值链合作空间很大。目前有跨国药企过半的营收起源于外部产品及专利。”

据米内网数据显示，2018年国内重点省市公立医院临床使用的小分子靶向药使用金额达到38.79亿元，同比上年增长50.72%，在临床颇受欢迎。国家“千人计划”特聘专家、上海血液研究所所长任瑞宝教授表示：“目前靶向治疗面临的挑战有多个肿瘤驱动突变基因、

肿瘤异质性及克隆演化、多数肿瘤驱动突变基因难以成为治疗靶点。研究新靶点需从基础到临床，再从临床到基础双向转化。”

在任瑞宝看来，转化医学链条断层是新药开发的最大短板，将基础研究、临床、药企、金融及监管等产业链条打通是当务之急。

竞争激烈更考验临床策略

国内新药研制生态已发生重大转变，吡咯替尼可以说是中国创新药物研发路上的一个分水岭。国内既往HER2阳性晚期乳腺癌的二线靶向药只有拉帕替尼，吡咯替尼的出现满足了患者迫切的临床需求。HER2是经典靶点，开发出曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等三款产品2018年销售额超过107亿瑞士法郎。

靶向药惠及临床还有一大困扰就是价格昂贵。对此，曾领衔开发国际新药、治疗慢粒白血病第三代药帕纳替尼的深圳塔吉瑞生物医药有限公司董事长王义汉博士则表示：“技术进步要与药物可获得性同步。如我们即将开展临床的慢粒白血病第四代BCR-ABL抑制剂，采用最新药物设计技术，其活性得到数量级的提升，毒性大大降低，做到更深分子学缓解，更少疾病残留，让白血病治愈成为可能。该药CMC安全评价已完成， 临床申报将于近期正式启动。在国内，白血病临床治疗尚无第三代靶向药。而从国外进口价格高昂，一年治疗费用20万美元左右，且面临终身服药，毒副作用大等挑战，第四代靶向药更具竞争优势。”

再以肺癌为例，国内自主研发的第三代肺癌靶向药甲磺酸艾氟替尼很快会获批上市。据悉，新锐公司塔吉瑞的第3代非小细胞肺癌项目临床前研究接近尾声，即将进入临床试验阶段。加上色瑞替尼、阿来替尼等竞争异常火爆。据米内网统计，2018年国内重点省市公立医院临床使用的小分子靶向药TOP5用药金额同比增长46.89%，占据抗肿瘤小分子靶向制剂总体市场的72.67%。

上海美迪西生物医药股份有限公司临床前研究部副总裁彭双清博士称：“竞争激烈更考验临床策略。从CRO角度看，药物研发成败的关键要素是，找到正确的靶点、正确的分子、正确的病人，临床前研究模型是桥接疾病机制和药物临床治疗的基础。”他举例道，如企业的中美双报在加入ICH背景下，药学研究要在工艺和制剂方面下功夫，实现差异化竞争。

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