AD粉状蛋白假说接连遇挫

近日，百健与合作伙伴卫材宣布停止其BACE抑制剂elenbecestat（E2609）的两个Ⅲ期临床试验。根据数据安全监察委员会建议，共有2100位早期阿尔茨海默病患者参与的MISSION AD1、AD2两个试验因风险大于收益应该停止。同时停止的还有这个产品Ⅱ期临床Study 202的长期观察部分。虽然两个公司的粉状蛋白抗体BAN2401的Clarity AD的Ⅲ期临床还会继续，但是因为多个粉状蛋白抗体、包括他们自己的aducanumab在Ⅲ期临床Engage和Emerge先后失败，BACE抑制剂也全军覆没，目前药物调控粉状蛋白假说已经基本被证伪。

BACE是粉状蛋白前体蛋白（APP）的一个水解酶，是产生难溶粉状蛋白的第一步。正常APP通过BACE通路水解的不多，但某些变异令BACE水解成为主要途径，而这类变异AD风险增加。目前已有5个BACE抑制剂在中晚期临床试验失败，包括两个月前诺华/安进终止的CNP520 (umibecestat)。gama分泌酶是产生难溶粉状蛋白的第二步，但几个gama分泌酶抑制剂不仅没有改善症状，反而显示恶化疾病。直接清除粉状蛋白的抗体也全部失败，目前已有5个粉状蛋白抗体的10余个Ⅲ期临床宣告失败。BAN2401虽然Ⅱ期临床显示一定疗效，但业界普遍认为与分组不均关系很大，Clarity AD继续进行存在很多争议。

粉状蛋白假说并非AD治疗唯一失败的理论，现在尚无任何药物能够减缓或逆转AD的恶化进程，只是业界对这个假说抱有最大希望、也付出最多投入。制药史上少有如此惨烈的战役。很多人认为制药工业在粉状蛋白假说的投入已经超出理性水平，甚至认为继续招募病人入组临床试验都有渎职之嫌。

所以，至少暂时被迫退出这个战场不可避免，寻找下一个突破口势在必行。      （路人丙）

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