基因疗法时代两大挑战

今年5月，美国FDA批准诺华（Novartis）的基因疗法Zolgensma用于治疗患有脊髓性肌萎缩症（SMA）的婴儿。对于这种不满2岁患者所遭遇的致命性疾病，该药的获批上市是一个巨大的医学进步。在临床试验中，几乎所有接受治疗的婴儿都存活下来，并且摆脱了永久性的呼吸支持。

Zolgensma的获批将细胞和基因治疗领域推到了制药行业的前沿，但迅速的发展也带来了重大挑战。哈佛朝圣者医疗保健公司（Harvard Pilgrim Health Care）首席医疗官迈克尔·谢尔曼（Michael Sherman）指出：“问题在于如何给Zolgensma设计可行的报销方案。”类似的问题也存在于Spark公司的Luxturna，这也是一种基因疗法，于2017年12月在美国获得批准，用于治疗一种罕见的失明疾病。

医保报销难题：

天价费用支付方式须改革　　

Zolgensma与luxturna是基因疗法中率先上市的产品，FDA预计，到2025年，每年将有10~20种细胞和基因治疗产品获批上市。

不过，并不是所有产品都能保证和luxturna及zolgensma一样，具有令人信服的疗效，从而使成为保险公司相对容易认可的承保对象。

基因治疗时代的下一个关键领域很可能是血友病，多家公司都在开展血友病A基因疗法的研发工作，其中BioMarin公司的产品最成熟。

Sangamo公司首席执行官桑迪·麦克雷（Sandy Macrae）表示：“血友病A将迫使医保部门去解决问题。”该公司也在研发与BioMarin公司竞争的产品，“患有SMA的孩子毕竟不多，没有人会反对让这些产品进入医保目录，但如果是血友病A，那就不一样了。”

诺华将Zolgensma的价格定为210万美元，使其成为有史以来最贵的药物。该公司打算将这笔费用分摊到多年付款计划中，这是其与药品支付方长时间讨论的结果。

哈佛朝圣者医疗保健公司一年多前就开始了与Zolgensma有关的商洽工作，那时诺华还没有收购该产品的原研者AveXis公司。

谢尔曼指出，Zolgensma支付计划的实质性程度仍低于双方预期，反映出美国医疗体系在支付这些基因疗法的费用方面存在诸多限制。 

25年前颁布的医疗补助（Medicaid）“最优惠价格”条例要求州医疗补助机构获得法定折扣，要么是固定折扣，要么是更大的、与制药商在其他地方提供的相同折扣。而事实证明，这阻碍了与药品支付方构建一个基于疗效或基于年金的报销协议。 

谢尔曼表示：“我想强调的是，问题并不是诺华缺乏参与的意愿，而是定价规格成了最大的挑战。Medicaid的价格限制是制药公司和支付方希望达成的一些创新型协议的最大障碍。”谢尔曼称，其与其它基因疗法开发企业也有类似的讨论，包括BioMarin公司、Spark公司、Sarepta公司和蓝鸟生物（Bluebird bio），这个屏障的消除十分关键。

在血友病方面，谢尔曼指出，因为目前已有治疗方法，这使得保险公司有理由拒绝将基因疗法纳入医保报销范围，而基因药物疗效持久性的不确定性使得基于治疗结果的支付协议更加关键。

例如， BioMarin公司最近3年的数据显示，接受基因治疗的患者尽管还维持在“轻度”血友病的水平，但其凝血因子的表达持续下降。

审评尺度拿捏：

促发展与防危害之间把握平衡　　

基因治疗的迅速涌现可能也会遇到其他限制。

目前正在开发的大多数治疗方法使用无毒性的病毒载体，如腺相关病毒或慢病毒，来传递校正后的基因。麦克雷预测，因为这些载体会富集在肝脏，可能会收窄那些容易进行靶向治疗的疾病领域。“我认为，在未来3~5年内，基因治疗将挖掘出所有以肝脏为中心的肝脏疾病，最终过饱和。”

FDA生物制品评价和研究中心主任（CBER）彼得·马克斯（Peter Marks）指出，与luxturna和zolgensma这类治疗单基因缺陷疾病的基因药物不同，在解决由多个基因引起的疾病上，基因治疗将面临更多挑战。“对于那些我们不了解其病理生理基础的疾病，基因疗法面临的挑战是，药物开发成本更高昂、项目更复杂。”马克斯表示。

目前，对细胞和基因疗法的监管审查主要集中在化学、制造和质控方面，即产品生产的细节。由于单基因缺陷导致的缺陷是非常清楚的，因此对于疗法效果的临床问题并不多。这使得解释Zolgensma这类首批上市的基因疗法的临床结果变得非常简单。

“看看有多少3岁孩子在没有治疗的时候带着呼吸机四处走动，再看看治疗后有多少孩子不用呼吸机。”马克斯说道：“这不需要复杂的统计数据和病人报告的结果，因为孩子都正常了。”而更不确定的作用机制将增加目前许多实验性药物的生物学风险，这些药物的作用机制往往只有模糊概念的支持。“药企因此将回到传统药物开发领域，那里临床数据最重要，因为必须弄清楚‘这真的有效吗’和‘长期有效吗？’”马克斯表示。

一些生物技术公司已经在追求那些更难的多基因目标，如治疗帕金森氏症。Axovant与Voyager公司都在开发神经退行性疾病的基因疗法。马克斯猜想，再过10~15年，基因治疗领域可能会像当前的小分子制药工业一样稀松平常。

即使基因治疗公司大步前进，马克斯仍然保持谨慎，不会让CBER在使用临床前数据的信心暴涨上走得过远。虽然基因治疗近年来取得了显著成功，但其发展过程也经历了挫折。“我们不想再有一个杰西·盖辛格（Jesse Gelsinger）。”马克斯说道，他指的是1999年接受实验性基因疗法后去世的美国少年。

不过，FDA想要在谨慎与促进基因治疗发展上寻求平衡。马克斯透露，监管机构正在考虑对所谓的定制或极个性化疗法的监管审查新思路。FDA正在寻找简化监管的方法，对于有一定程度的相似性、改变微小的基因产品，可以无须提交不同的上市申请。

“如果把每一种改变微小的基因治疗产品都当作不同的药，患者可能永远无法得到这些治疗药物。因为不能指望公司愿意付出代价去开发，这样会影响商业风险资金对该领域的投入意愿。我们希望向前跑，但不希望鲁莽和制造问题。”马克斯表示。

编译/廖联明 来源/BioPharma Dive

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