真实世界研究释疑

可否代替临床研究？如何为医保控费提供依据？

近年来，真实世界临床研究（Real-world clinical study）备受业界关注，随之而来的真实世界研究的数据和分析真实世界研究，已成为学术界、工业界和药学监管机构共同讨论的热点话题。真实世界研究的数据来自于真实世界数据，这类研究数据来自非随机观察性研究，即数据的来源是非随机的，数据的细节是观察性的、非主动干预式的，是被动获得的数据。另外，不管是国内还是国外，当前对于真实世界的数据利用还处于探索阶段，且具体的方法学仍旧有很大的改进空间。但可以肯定的是，其所要对比的永远是传统的随机对照临床试验，一切方法的起点仍旧是经典的临床试验方案。因此，真实世界研究中的各个指标最经典的对标对象是随机、双盲、安慰剂对照临床试验。

本文对真实世界研究进行分类，并对其应用方向进行系统总结。

不可替代，但互为补充

有观点认为，真实世界研究的根本目的是用它来代替来自严格受到控制的随机对照临床研究。其实，这个“代替”的说法是不准确的。换句话说，就是真实世界研究是利用真实世界的证据，通过非随机的观察性研究来重复随机对照临床研究产生的结果，其功能是补充和验证，而不是替代。真实世界研究作为一种验证研究和补充研究，用这种方法来更好地理解药物的真实特性，在真实世界条件下该药品的适用范围，使其真正的应用价值得以凸显。因此，“替代”是不可能实现的。临床研究是在限定的条件下给出最准确的结果，其试验的方法学成熟和整个体系十分完整，也不可替代。

但另一方面，真实世界研究有其独特的特点，其给出的结果并非一个确定性结果，而是一种趋势性、预测性结果。即使这种结果和趋势是确定的，也依然需要随机对照双盲试验的研究。因此，真实世界研究与临床研究两者是不可替代，但可以互为补充。

发现药品潜在问题的有利途径

众所周知，临床试验分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期，但却很少听说Ⅳ期研究报告。那么，什么是Ⅳ期临床试验（phase Ⅳ clinical trial）呢？根据定义，Ⅳ期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下药物疗效和不良反应，评价药物在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。由此可以看出，Ⅳ期临床试验与真实世界研究非常相似。

药物疗效和治疗试验在临床研究Ⅰ~Ⅲ期已经完成，因此，Ⅳ期临床试验的功能是发现药品的潜在问题。对于此，药物研发企业一般不会主动完成，这部分研究数据可获得的难度较大，或者是出现阴性结果，从而加大药品监管的困难。因此，可以简单地认为，真实世界临床研究是非营利性的Ⅳ期临床试验，样本量更大，是发现药品潜在问题的有利途径。

临床试验的三大缺陷

随机对照临床试验过去一直被认为是药品疗效证据的金标准。其中，评价最高的是随机对照双盲和安慰剂对照试验。但随机对照临床试验存在三个缺陷：一是样本量太小，导致研究对象的样本代表量不足。由于人群的多样性，但临床试验的受试者多是体质健康的年轻人，这与临床实际用药情况不相符，因此，很多药品往往在上市后、临床应用中发现问题，其最大的可能是对年轻人进行试验时药品的某些不利因素表现得不太显著。

第二个缺陷是高成本。临床试验的高成本有目共睹，一是药厂的成本高，二是政策行政方面的成本高，三是人员上的高成本，这种高成本导致临床试验的结果可能产生偏移。因此，在对研究报告进行分析时，往往要留意研究的资助来源。

第三个缺陷是临床试验的短期实效性。因为临床试验是在比较严格受控的临床用药环境下，对特定的临床试验的短期结果的分析，但对于长期的关于上市后的研究缺乏必要的思考和远期的证据支持，而这在真实世界中可能更容易被观察到。

RWS方法和步骤

随着“互联网+”的迅速发展，医疗保健记录等相关数据已经大数据化、系统化、完整化。同时对数据挖掘的一些系统性的工具已经齐备，一些分析方法已经初步成熟，从而使进一步分析各种临床数据并获得一定的结果成为可能。

为什么要开展真实世界研究？事实上，其起源并非来自于个体研究者，而是来自政策制定者。在经费、时间有限的条件下，政策制定者想获得关于该药品最真实、最贴近于实际的用药信息和疗效结果，真实性研究成为最优的选择。比起随机对照双盲安慰剂临床试验，真实世界研究虽不是最好的选择，但能获得趋势性结果已经足够。

关于真实世界研究，最早始于美国发布的一项关于真实世界研究的指导原则，由此真实世界研究获得了官方的支持。其目的十分简单，就是为了加速药品的有效性、安全性的研究，加速药品的开发，推动药品监管的程序化进程。仔细查阅美国FDA等发布的真实世界证据方案框架可以看出，其中的内容较为简略，主要是提纲挈领的要点，缺少操作细节。可见，当前围绕真实世界研究还需要结合实际情况，进一步进行方法学开发。因此，开展真实世界研究，前期准备工作不是谈方法，而是要谈团队，一个真实世界研究的团队既要包括流行病学专家，也要包括药物经济学和临床试验、设计方法学、生物统计学、计算机编程学方面的专家，这样才能组成一个完整的团队，再由此进一步探索方式方法。

RWS的特征和用途

谈真实研究的用途，就是在探讨它究竟是为谁服务。目前初步可以得出以下五个作用：

一是在新药上市环节拓展适用证。比如某些药已经开展了临床试验，但对于某些人数比较少的超适应证用药的情况，可以用真实世界证据代替临床研究来提供证据，获得上市许可。

二是为监管服务。比如在药物不良反应系统中，某个药品的不良反应发生率高是由于使用量高导致还是由药品本身导致，为获得确切的结果，进行真实世界对照研究十分必要。

三是真实世界数据可以为模型服务。作为一个全国性的系统化数据保健服务体系，数据量是十分庞大的，如何利用好其中的数据需要建立模型，用模型化的分析来判断、识别。建立模型可以使用标准化、透明化和规范化的体系来识别数据中的异常问题，这需要结合AI技术才能实现。

四是真实世界研究是Ⅱ期、Ⅲ期临床研究的数据补充，在更大的样本数量上来支持临床试验的主要结果。

五是安全性研究。药品的安全性一般得不到各类基金支持和赞助，也不太符合伦理要求。

因此，以某个不良事件为主要研究结局的研究，对于探索某个药品的安全性试验极其重要。

目前有大量的回顾性研究将自己命名为真实世界研究，这样命名往往不真实。在笔者看来，真实世界研究的三大特征在于样本量足够大、成本足够经济（大部分数据可能来自于回顾性分析，或者是没有外界研究资助的个体研究）以及有新意（包括方法学的创新和研究结果的推陈出新等）。

结语<<<

真实世界临床研究不是药品上市后临床评价的最后一环，尤其是对于药品监管机构特别关注的药品安全性问题。但真实世界临床研究对推动药品上市审批流程、减少新药和新疗法的时间和成本、进一步拓展药品的适应证范围、缩小超说明书用药比例等，提供了积极的促进作用——通过全科信息系统数量庞大的诊所用户，收集到大量经过长时间临床观察和深度随访的治疗案例，得到药品是否临床必需和安全有效的结论，为药品是否纳入医保报销提供有力证据，也为医保审方提供了依据，使进一步捕获药品的风险信息成为可能，从而实现对产品周期的全流程监管。可以预见，随着政策的积极推进，真实世界研究将进一步推动国内外药品领域的发展，尤其是当前炙手可热的生物类似药的研究与应用。

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