“经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则”征求意见

明确关键质量属性，确保药学一致性

《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则（征求意见稿）》（下称“意见稿”）近期刚刚结束征求意见。在笔者印象中，CDE发布特殊给药途径制剂研究指导原则较为罕见，而以往，指导原则集中在口服制剂和注射剂领域，毕竟口服制剂和注射剂是临床最为常用的两大剂型。然而，很多特殊给药途径制剂如经口吸入制剂、肛门给药、经皮给药系统等，影响其临床用药安全性、有效性的质量属性，以及临床药代动力学特征、药效学特征等与上述两大剂型有很大不同，如不建立相应的研究指导原则，则很难在注册申报和审评审批间建立有效的沟通，给研发指明方向。

仅仅依据生物等效还不够

由于仿制药是对已上市原研药的仿制，自FDA通过Waxman法案后，各国对于仿制药不要求重复进行原研药批准之前进行动物研究和人体临床研究，而是通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。

然而，药物临床实际应用情况很复杂，用药人群可能包括青壮年、老人、孕妇和小孩，身体健康状况可能完全不同，而生物等效性的成本虽然相较于人体临床试验低，但也不可能在所有类型的人群中都操作一遍。因此，部分通过生物等效性上市的仿制药在临床使用过程中，依然可能会发现在特殊人群中不等效的情况。故而，仿制药上市仅仅依据生物等效往往还不够，必须在对影响药物安全性和有效性的质量属性的理解基础之上，根据QbD理念，明确拟研究仿制药的关键质量属性包括哪些、仿制药与原研药关键质量属性是否一致等，进而确保药学一致性。

简单而言，生物等效性试验只可能提供某种或某几种类型人群的一致性证据，只有相对便宜、灵活、数量相对比较多的药学一致性证据，才能够推断仿制药在各种情况下都能与原研药一致（包括在各类人群中的使用等）。

经口吸入制剂药学一致性很重要

回到本征求意见稿中的经口吸入制剂，其药学一致性尤其重要。正如意见稿指出，该类药物在使用过程中，首先被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等效性之间关系复杂，通常仅采用药代动力学方法评价其与参比制剂等效依据不充分。可能是有鉴于此，意见稿列举出了供雾化器用的吸入溶液剂、吸入混悬剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂等不同类型的经口吸入制剂关键质量属性，并要求其一致。个人觉得，意见稿对关键质量属性的列举比较详尽，可操作性比较强。

不过，对于吸入混悬剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂，意见稿均要求原料药的存在形式（包括颗粒的晶型、形状/晶癖、粒径等一致），这一点有待商榷。个人以为，粒径分布影响吸入制剂喷雾特征、吸入部位、吸收过程一致是必须的，但晶型不一致未必影响吸收，建议能否按Q6A要求进行研究，影响制剂安全性和有效性的进行控制，不影响的则无须控制。

另外，无论是何种给药途径，杂质都可能是“关键质量属性”。对于经口吸入制剂来讲，对于呼吸系统有特殊毒性的杂质如小的不溶性颗粒，可能沉积在肺部，对肺部造成严重伤害。

还有，关于质量特性对比研究，意见稿规定：应选用至少3批仿制制剂和3批参比制剂用于研究，推荐使用统计学方法进行质量特性相似性比较。个人觉得，经口吸入制剂需要以喷雾的形式使用，其很多关键质量属性如递送速率、递送剂量、微细粒子空气动力学特性、雾滴粒径等，都与其包装结构和材料性质相关，但现实情况是包装材料成分极为复杂，很难仿制到完全一致，在储运过程中变异的可能性也有，所以，选用3批仿制制剂和3批参比制剂用于研究通常不够，是否考虑直接要求采用统计学方法，确保产品在整个生命周期的一致性。

工艺研究不容小觑

众所周知，能够持续生产出关键质量属性一致的药物，前提是要弄清决定产品关键质量属性的关键工艺要素和物料质量属性包括哪些？如何在产品储运过程中保持关键质量属性的一致？

经口吸入制剂的生产工艺通常较为复杂，所以，意见稿强调，应当特别关注生产工艺和批量对产品质量可控性的影响，应提供详细的工艺开发和工艺验证资料，按照稳定性研究技术指导原则和参比制剂说明书进行稳定性考察，需针对不同包装材料和包装系统选择合适的稳定性试验条件。个人觉得，意见稿在这方面进行提醒非常必要，特别是工艺开发资料，无论是对生产人员还是审评人员，理解关键质量属性与关键工艺参数、物料质量属性、储运条件之间的关联性都是必需的。

根据风险评估结果

进行等效性研究

意见稿规定，在证明药学质量一致的前提下，免除一般情况下的吸入溶液剂的人体生物等效性试验，仅要求吸入混悬剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂在不同的适应症、不同组方类型（单方复方）、规格形式提出不同的PK-BE，在PD-BE或临床终点研究要求。笔者认为，这正体现了质量风险管理的要求，只进行必要的生物等效性研究，即桥接参比制剂的临床安全性和有效性等数据必须进行的研究，说明今后的审评在这方面将更具灵活性。

此外，意见稿还提示，PK-BE研究受试者必须是健康受试者，这一条值得商榷，原因是经口吸入制剂应用人群并不是健康人群，而是有呼吸系统疾病的人群，他们吸入药物的能力与健康人群可能完全不同。建议换成在能够证明健康受试者不影响PK-BE研究的情况下采用健康受试者；健康受试者不能代表目标患者人群的，则必须采用目标患者人群作为受试者。

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