中国首创黏膜黑色素瘤免疫联合疗法获国际关注！

——对话中国黑色素瘤治疗领军人物郭军教授

前不久，北京大学肿瘤医院郭军教授团队在《临床肿瘤学杂志》上发表了题为“Axitinib in Combination With Toripalimab,a Humanized Immunoglobulin G4 Monoclonal Antibody Against Programmed Cell Death-1,in Patients With Metastatic Mucosal Melanoma: AnOpen-Label Phase IB Trial”的文章，开创了特瑞普利单抗和抗血管生成药物阿昔替尼联合疗法治疗晚期黏膜黑色素瘤一线治疗新方案。

黑色素瘤是最早启动免疫治疗临床研究的瘤种，在国内外均积累了很多研究成果与临床经验。然而，东西方不同国家的黑色素瘤发病机制和流行病学特点均存在较大差异。近年来，恶性黑色素瘤在中国的发病呈上升趋势，年增长率3%~5%，已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的一种。

黏膜型黑色素瘤是我国黑色素瘤的主要亚型之一，约占22%~25%，而在白色人种中较为罕见。此亚型更具侵袭性，5年生存率更低（26.8%VS53.9%），容易出现内脏转移、预后较差，目前并没有成熟的黏膜黑色素瘤治疗指南，仍在使用皮肤黑色素瘤的治疗方案，但黏膜黑色素瘤对传统化疗不敏感，对单药免疫治疗的反应率也极其有限。而免疫联合治疗或许是新的出路。

随着《临床肿瘤学杂志》在线发表了北京大学肿瘤医院郭军教授团队的一项研究成果，证实君实生物自主研发的抗PD-1单抗——特瑞普利单抗和抗血管生成药物阿昔替尼联合疗法获突破性进展，在晚期黏膜黑色素瘤一线治疗中，客观缓解率达到48.3%，75.8%的患者出现了肿瘤退缩，而既往有过报道的黏膜黑色素瘤一线治疗的客观缓解率大概在20%以内。

日前，本次研究的主导人，中国黑色素瘤领军人物，北京大学肿瘤医院副院长郭军教授接受了《医药经济报》的专访，针对首创特瑞普利单抗和阿昔替尼联合治疗，为晚期黏膜黑色素瘤的一线治疗提供新方案等相关问题做出了回答。

对话

《医药经济报》：特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜型黑色素瘤的研究发表在国际权威学术期刊《临床肿瘤学杂志》，影响因子28.245分。该研究为何能脱颖而出？

郭军教授：既往的免疫治疗临床研究表明，免疫检查点抑制剂能为晚期黑色素瘤患者带来获益，但黏膜型黑色素瘤患者对免疫治疗的应答远低于皮肤亚型（日光损伤型）患者。

过去十年，皮肤黑色素瘤治疗在靶向免疫进展飞速，但对黏膜黑色素瘤疗效还不清楚，因为大部分都是病例报道和小样本的回顾性研究。针对于中国黑色素瘤人群开展的KEYNOTE-151研究以及国内原研PD-1单抗特瑞普利单抗注册临床研究均显示PD-1单抗单药对于黏膜黑色素瘤有效率偏低，明显要差于皮肤来源黑色素瘤，因此这类患者的医疗需求亟待解决。

研究表明，黏膜黑色素瘤具有富血供等生物学特点，血管内皮生长因子（VEGF）的表达水平与黏膜黑色素瘤患者的预后不良有关，单用抗血管生成治疗相比化疗并未显示出更优的疗效。阿昔替尼为抗VEGFR1-3（血管内皮细胞生长因子受体1-3）的酪氨酸激酶抑制剂，其与PD-1单抗联合，通过下调免疫抑制因子，能够增加抗PD-1单抗的疗效。

此项研究是针对恶性黑色素瘤开展的开放标签IB期临床试验，结果证实：特瑞普利单抗联合阿昔替尼，在晚期黏膜黑色素瘤的一线治疗中客观缓解率（ORR）达48.3%（irRECIST标准：ORR为51.7%），疾病控制率（DCR）达86.2%，中位无进展生存期（mPFS）达8.9个月，中位总生存期（mOS）未成熟，相较以往不超过20%的客观缓解率，结果远超预期，该方案是迄今为止国内外已报道的晚期黏膜黑色素瘤中有效率最高的一线治疗方案。由中国专家制定的黏膜黑色素瘤免疫联合治疗方案首次获得了国际认可，其安全性要优于国外数据，甚至可能改写国际指南。

《医药经济报》：随着临床研究推进，特瑞普利单抗在多个瘤种表现极佳。作为该药的主要临床研究者，未来在扩大适应症方面还有哪些新进展？

郭军教授：特瑞普利单抗是我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，2018年12月17日，国家药品监督管理局正式批准上市，针对的适应症是既往接受全身系统治疗失败后的不可切除或转移性黑色素瘤。

作为第一个在国内获批的国产原研抗PD-1单抗，特瑞普利单抗在2018年上市之后，已逐渐成为本土PD-1单抗的领头羊。包括目前已获批的黑色素瘤，特瑞普利单抗至今已在中国、美国、新加坡等国家和地区开展了14个瘤种的30多项临床研究，在多个瘤种的临床试验中取得了卓越的结果。CSCO学术年会一向以规格高、权威性强、研究成果新等特点，集结了国内顶级肿瘤领域专家进行学术交流，君实生物在CSCO学术年会宣布公司自主研发的肿瘤免疫药物抗PD-1单抗特瑞普利单抗研究成果，引发业内关注。

在黑色素瘤领域，目前有多项特瑞普利单抗的新辅助治疗、联合治疗在如火如荼地推进中。未来肢端和黏膜黑色素瘤的诊治指南，相信绝大多数的循证医学证据将来自中国。特瑞普利单抗也给予了中国专家更多机会，去进行一些创新性、具有亚洲特色的研究。

《医药经济报》：特瑞普利单抗已经启动海外注册申报，中国新药如何走向世界？

郭军教授：君实生物也极为重视中国特有肿瘤的治疗，不断探索联合治疗带来的新道路，在与国内外研究者、药企的合作中，寻找更安全、有效的联用方案，提升肿瘤治疗的有效率，克服PD-1单药疗法的耐药性，以期让更多患者获益。

这项特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于黏膜黑色素瘤的ⅠB期临床研究，已经证实了疗效，并且是安全可耐受的联合治疗方案，在晚期黏膜型黑色素瘤的一线治疗中极具前景。该研究入组患者均为亚裔，未来特瑞普利单抗联合阿昔替尼的方案若要成为晚期黏膜型一线治疗的标准疗法，仍需进一步开展大型Ⅲ期随机临床试验以纳入非亚裔人群。

在生物创新药的开发上，中国可以说实现了弯道超车，作为第一个国产原研具有自主知识产权的PD-1单抗，特瑞普利单抗也已经启动了在海外的注册申报。在君实生物正在进行的14个关键注册临床试验中，绝大多数为联合疗法，部分联合基于PD-1与一些已知的抗肿瘤药或治疗方式联合，比如联合靶向治疗、化疗等，同时通过与创新疗法联合，用创新突破创新，其自主研发的全球首个治疗肿瘤抗BTLA阻断抗体与PD-1单抗的联合治疗也有望成为全球领先的联合疗法。我们可以预见，以PD-1单抗为代表的癌症免疫疗法将为我国癌症患者带来无法想象的帮助。

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