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癌症干细胞靶点驶入快车道 新贵Wnt扫盲

发布时间:2019-11-05 16:34:15作者:李勇来源:医药经济报

近几十年研究表明,在许多恶性肿瘤中发现癌症干细胞(CSC)的存在,如乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、黑色素瘤和鼻咽癌。由于CSC相关信号传导途径(例如Wnt、Notch和Hedgehog途径)的异常激活与多种类型的恶性肿瘤相关联,从而使得这些途径成为癌症治疗极具吸引力的研究靶点,为治疗癌症提供了新的策略。

目前,靶向于Wnt、Notch、Hedgehog、信号传导和转录激活因子(STAT)、骨形态发生蛋白(BMP)、Bmi和PI3K/Akt途径的小分子抑制剂已进入临床试验,并且已有该类药物获得批准上市,例如维莫德吉(Vismodegib)、索尼德吉(sonidegib)和格拉吉布(glasdegib)。靶向CSC的其他疗法(例如纳米药物递送系统、线粒体靶向、自噬、高温、免疫疗法和CSC微环境靶向)也陆续开始启动研究。

Wnt信号通路可调节细胞增殖、分化和凋亡以及细胞间相互作用,并在胚胎发生和组织修复过程中发挥重要作用。细胞外Wnt蛋白可触发不同的细胞内信号传导途径,该信号通路被分为Wnt/β-连环蛋白依赖型(经典途径)或β-连环蛋白独立型(非经典途径)。

Wnt信号传导途径的失调与许多癌症相关。经典的Wnt信号传导途径与恶性乳腺癌、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、黑素瘤、前列腺癌、肺癌等有关。Wnt配体(如Wnt1、Wnt2和Wnt7a)表达增加还会引发胶质母细胞瘤、食道癌和卵巢癌。

目前开发的Wnt信号传导途径抑制剂主要是单克隆抗体、β-连环蛋白抑制剂和各种小分子抑制剂。其中,小分子抑制剂的开发一直是研究重点,其主要目标是通过高通量发现影响核β-连环蛋白和Wnt信号通路的小分子。

Porcupine是一种酰基转移酶,在Wnt配体的形成和分泌中起重要作用。在目前报道的Porcupine小分子抑制剂中,LGK974和ETC-159已成功进入Ⅰ期临床试验。研究表明,LGK974可通过在体内/体外降低Wnt信号途径的受体低密度脂蛋白受体相关蛋白6(LRP6)磷酸化和Wnt基因表达来抑制Wnt信号传导,并且LGK974在小鼠肿瘤模型和人癌细胞系中都具有显著作用。ETC-159是一种用于治疗结肠直肠癌的小分子。PRI-724是Wnt信号通路的有效抑制剂,其抑制β-连环蛋白及其共激活因子CBP的结合和募集。PRI-724特异性结合CBP,破坏CBP和β-连环蛋白之间的相互作用。PRI-724在体外选择性诱导细胞凋亡并抑制结肠癌细胞系的生长,但对正常结肠上皮细胞没有影响。

端锚聚合酶属于聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族,具有两种亚型蛋白,端锚聚合酶1(PARP5a)和端锚聚合酶2(PARP5b),与Wnt/β-连环蛋白信号传导相关。这两种亚型蛋白均通过蛋白-蛋白酶体途径增加轴蛋白降解。XAV939可特异性抑制端锚聚合酶PARP活性,临床前研究显示,XAV939可使蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)蛋白水平降至最低水平。IWR-1和XAV939充当Wnt途径的可逆抑制剂,并且在体内和体外具有相似的药理学作用。不同的是,IWR-1通过与axin的相互作用起作用,而XAV939直接与端锚聚合酶结合。

靶向于Wnt-1和Wnt-2的单克隆抗体已经证明,对Wnt的抑制可进而抑制黑素瘤、肉瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和间皮瘤中的肿瘤。由OncoMed/拜耳开发的OMP-18R5(vantictumab)是一种针对Wnt信号通路10种跨膜受体Fzd受体中5种的单克隆抗体。制药公司正在对这些抗体单药/化疗联合治疗NSCLC、胰腺癌和乳腺癌的安全性和有效性进行评估。新型重组融合蛋白ipafricept(OMP-54F28)通过与Wnt配体结合来阻断Wnt信号传导。在这类疗法中,vantictumab、ipafricept和ETC-159在临床前模型实验中显示出抗CSC效应,正在临床试验中对治疗癌症患者进行研究。


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