目前正在开发的许多原料药带来了制剂方面的挑战，比如溶解性和生物利用度较差，以及在生理条件下稳定性有限等等。纳米技术在制剂开发中的应用有望解决这些问题，实现靶向给药，减少脱靶效应。

纳米粒子具有允许化学改性的优点，比如给靶向细胞受体和表面涂层添加配体，如聚乙二醇修饰（PEGylation），以防止人体免疫系统识别，并允许它们将药物化合物携带到疾病部位，而不会被捕获并清除。由此，纳米医学这一新兴领域正在迅速发展。

让失败药物起死回生

市场调研机构BIS Research公司估计，全球纳米药物的市场价值将以8.1%的复合年增长率扩大，预计到2026年将达793亿美元。聚合物和脂质体药物载体系统是推动这一市场增长的两个部分。

根据以前的认识，将纳米制剂应用于现有药物是利用纳米技术的一个途径，但辉瑞致力于开发纳米制剂和纳米技术解决方案，把下一代纳米治疗药物带入抗癌领域和其他患者。辉瑞肿瘤学项目研究员Young-Ho Song说：“通过与药物化学同事合作，尽可能早地在发现阶段就完成这项工作。”

纳米技术表征实验室（NCL）副主任Stephan T. Stern对此表示认可，NCL是弗雷德里克美国国家癌症研究实验室的一部分。据Stern介绍，纳米医学研究集中在两个主要领域。一个领域涉及对现有药物或组合性药物进行重新配制，降低毒性或增加功效，或者对市场上销售的现有产品开发竞争性制剂，例如纳米类似物。第二个研究领域涉及对新药，比如难以制备的新化学实体、寡核苷酸和疫苗制剂。大多数制药公司都设立了纳米技术制剂研究组，工作重点是让那些因为毒性、功效和制剂问题遭遇失败的药物起死回生。

制剂方式决定因素

根据Stern的说法，市场上最常见的纳米药物剂型是静脉内脂质体如杨森生产的Doxil、Ipsen生物制药公司生产的Onivyde、Jazz制药公司生产的Vyxeos，静脉内聚合物如Samyang生物制药公司生产的Genexol、静脉内纳米乳剂如Diprivan、Intralipid，以及口服纳米晶体如辉瑞生产的Rapamune、艾伯维生产的Tricor。

他发现，通常情况下，首先依据原料药的不利因素来选择制剂类型，相关问题可能涉及溶解性、针对脱靶组织的毒性、快速的新陈代谢，或者对靶组织的给药欠佳。一旦不利因素被识别，就可以确定能够克服这种不利因素的一系列制剂，并根据原料药的化学相容性选择最佳制剂和制备方法。

选择适当的制剂类型取决于原料药的性质。Stern称，由于载药量和稳定性，一些原料药更适合某些制剂。比如两亲性弱碱性/酸性药物适用于纳米脂质体的活性负载，而高疏水性药物更适合于纳米乳剂/聚合物纳米颗粒和胶束。高温技术如微流化器均质化不适合于热不稳定的原料药。

制剂类型随后将决定制剂方式。根据Stern的说法，脂质体和乳液是通过溶剂蒸发或者薄膜水化,然后通过挤出/均质化（微流化器）生产而成。通过溶剂蒸发、单/双乳液或沉淀技术产生聚合物纳米颗粒和胶束制剂。纳米晶体通过自上而下的技术（比如研磨和均质化）产生。Stern指出，自下而上的技术（即沉淀）目前尚未用于生产纳米晶体原料药。

纳米药物面临挑战

辉瑞一直致力于研发生物降解聚合物纳米粒子，用于给药。生产这些纳米颗粒的最广泛使用的工艺是纳米乳液（其中有机相由与水不混溶的溶剂组成，比如乙酸乙酯或二氯甲烷），以及纳米沉淀法（其中有机聚合物-药物溶液含有与水混溶的溶剂，比如二甲基亚砜/四氢呋喃或乙腈）。

由辉瑞开发的聚合物纳米颗粒以通常应用于溶解缝线的可生物降解的聚酯聚合物为基础。通过在油中溶解聚酯聚合物、原料药、溶剂和辅料，制备负载纳米粒子，以形成乳液。数千磅压力被施加到乳液上，促使形成纳米尺寸大小的液滴。溶剂被除去，液滴硬化成为可包含多达10000个原料药分子的聚合物纳米颗粒。纳米颗粒表层通过采用抗体进行修饰，抗体将附着在特定的细胞类型上，比如特定的肿瘤细胞。一旦结合在一起，药物将从纳米颗粒中扩散出来，缓慢释放，并在所希望的靶点上集聚原料药。

迄今为止，辉瑞研究人员已经将纳米聚合物技术应用于药物开发，针对各种癌症、心血管疾病、炎症以及传染病展开研究工作。辉瑞肿瘤学项目研究员Young-Ho Song说：“我们最先进的纳米乳液工艺和制剂方法大大拓展了化合物的化学空间，这些化合物可以用来配制成为我们的纳米制剂。”

Stern认为，虽然纳米药物具有一定的优势，但也面临着一些挑战，其中包括缺乏用于安全性、有效性的临床前预测模型，规模扩大问题，以及不确定的监管路径。Song认为，在纳米药物成为商业化产品之前，必须克服多个障碍。她指出，一种药物的发展前景往往决定了其最大的挑战是什么，每一种药物都会带来一系列挑战，需要团队做出努力（从药物发明到批准），解决由此带来的每一个挑战。

技术进步也会带来帮助。Song表示，近年来，在使用脂质纳米颗粒（LNP）纳米系统、围绕寡核苷酸（siRNA，mRNA和遗传物质）研制纳米给药制剂所取得的最新进展就属于突破性技术，有助于将极困难的药物制剂挑战最终转化成为一种药品。

转向早期研发阶段

Stern提到，已有平台的逐步完善是纳米医学领域取得的重大进步，这些平台涉及对稳定性、安全性和给药技术进行改进。他强调的一个例子是Onpattro获得批准，该药被用来治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性，也是第一只基因传递纳米脂质体。过去几十年来，该药一直处于不断改进的阶段。Stern断言，随着此类药物获得上市批准，更多的风险投资基金将会流入纳米技术领域，催生该领域更多的研究和进步。

Stern表示，应对这些挑战的另一个办法是让合同研究、开发和生产组织参与进来，这些组织正在开发和拓展实验室的专业能力，以达到商业化规模，有助于让复杂的药物制剂上规模。他指出，随着越来越多的纳米药物进入临床，并最终进入市场，将能更好地了解哪些临床前研究是有用和重要的。此外，FDA和欧洲药品管理局正在简化复杂药物的监管审批程序，其中包括其仿制/后续产品，将会加快未来的开发步伐。

纳米药物的未来发展前景肯定是令人兴奋的。Stern发现，复杂的药物制剂始终会在现代药物开发中占有一席之地。原因很简单，新的药物和药物类别由于稳定性、溶解性和渗透性较差而变得更加难以给药。目前仍然是对现有药物进行重新配制和利用，以作为纳米制剂，但Song认为，研究将转向从早期药物发现阶段开始，就重视以纳米制剂开发新的药物。

根据Stern的说法，纳米医学的研究已经开始转向使用纳米制剂来生产免疫调节药物和基因治疗药物。他说，纳米技术非常适合于克服免疫药物和基于寡核苷酸的药物缺乏选择性和给药不良等问题。其中一个例子就是使用金纳米颗粒（而不是灭活病毒），将成簇的规律间隔的短回文重复序列（CRISPR）基因组编辑工具传递给细胞。

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