今年6月刚刚在欧盟获批的基因治疗新药LentiGlobin是个潜在的“重磅炸弹”。其适应症为β地中海贫血缺陷，一种导致危及生命的血液疾病。

β地中海贫血是一种遗传性疾病，它是由β珠蛋白（血红蛋白复合体的一半）减少或缺乏导致的贫血。贫血对促红细胞生成素的刺激作用又进一步导致骨骼畸形等生长代谢并发症。严重的β地中海贫血患者可能需终生定期输血，否则大多数患者将死于幼儿期。然而，患者反复输血导致铁超载，会进一步导致广泛的器官损害。因此，临床上定期输血的病人又必须进一步使用铁螯合疗法。该疾病的发病率在世界各地差异较大，每年大约有6万名患儿出生。

2023年成为重磅药

异基因造血干细胞（HSC）移植是治疗输血依赖型β地中海贫血的主要治疗手段。由于异基因的导入，该治疗手段风险巨大，比如与治疗相关的死亡率、感染、移植物失败、异体排斥等。临床上，该治疗手段通常需要捐献者的干细胞与患者的基因及组织具有高度匹配性（一般需供体来源于兄弟姐妹）。

蓝鸟生物公司的LentiGlobin为该疾病的治疗提供了另一种选择。该疗法首先获取病人的自身细胞，经基因改造后，使其产生功能性β-珠蛋白，再将经过改造的细胞重新导入病人体内。

β-珠蛋白基因有许多潜在的突变。其中，使β-珠蛋白产生减少的突变被称为β+，阻止基因产生β-珠蛋白的突变被称为β0。患者如果是完全的β0突变（纯合子β0：“β0/β0”），则体内无法产生β-珠蛋白。

针对输血依赖型β地中海贫血患者，LentiGlobin的上市策略是以“非β0/β0”基因型为突破口（即有一些β珠蛋白残留的患者）。基于HGB-204、HGB-205、HGB-207及LTF-303四个关键性临床试验数据，欧盟今年6月批准该药用于“非β0/β0”青少年和成人。

Cortellis预测该药将于2021年初在美国获批。市场方面，预计2023年LentiGlobin的市场将突破11.2亿美元。

主要竞争对手

β地中海贫血是一个临床需求高度未满足的疾病领域。目前，临床上唯一治疗手段是干细胞移植，但该治疗方式两个主要缺陷非常明显：一是干细胞捐献者的局限性；二是异体基因细胞导致的风险。

LentiGlobin获批的适应症范围越广，未来的市场机会就越大。除了“非β0/β0”基因型，针对“β0/β0”基因型患者的临床试验也在进行中。2018年4月公布的中期数据（基于HGB-204和HGB-205两个试验）显示：9名“β0/β0”基因型患者的平均输血量减少73%，有2位病人无需输血。此外，2017年7月启动了HGB-212试验（Ⅲ期）。

竞争方面，与LentiGlobin作用机制相同的药物，目前均落后于LentiGlobin。其中最著名的当属Orchard的OTL-300，该药目前处于Ⅱ期临床（TIGET-BTHAL试验）。Cortellis预测OTL-300将于2023年在欧盟获批。

其他作用机制也有竞争对手。比如BCL11A基因改造，可解除BCL11A基因抑制作用，使得患者能自主生成血红蛋白。Vertex和CRISPR联合开发的CTX-001是典型代表，该药目前正在开展针对β地中海贫血（CTX001-111，2018年7月启动）和镰状细胞病（CTX001-121，2018年11月启动）的两个Ⅰ/Ⅱ期临床试验。无独有偶，Sangamo和Bioverativ的ST-400也已于2018年5月启动β地中海贫血的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（ST-400-01）。

Cortellis预测，CTX-001在欧盟和美国的获批时间分别为2023年和2024年。ST-400在欧盟的获批时间为2023年。

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