在美国纽约曼哈顿第42街，辉瑞（Pfizer）总部的办公室中，首席科学官米卡尔·道斯顿（Mikael Dolsten）保留着一个棋盘——这是前辉瑞首席执行官杰夫·金德勒（Jeff Kindler）在2009年离任前夕赠送的礼物。

从那之后的十年中，辉瑞被这位“棋手”带领着，以前所未有的热情投入到新药研发这一大盘棋中。

成功“瘦身” 聚焦创新

在道斯顿任内，辉瑞全速奔走于研发和营销，放弃了消费者健康和兽药业务。今年7月，辉瑞将销售像立普妥（Lipitor）和万艾可（Viagra）这类过专利保护期药物的业务部门普强（Upjohn）与仿制药巨头迈蓝（Mylan）进行合并。今年6月，辉瑞宣布斥资114亿美元收购Array BioPharma，致力于研发抗癌新药。

“这是我们经过深思熟虑做出的决定，希望辉瑞成为一家独一无二的创新公司，以更好地实现我们的目标——为患者治疗带来突破性改变。”今年1月接任首席执行官的艾伯乐（Albert Bourla）如是表示。

换言之，辉瑞将会进入“研发为王”的赛场中。为此，他们正在造就一个体量更轻、策略更灵活的辉瑞。

自2010年将678亿美元的业务拆分出去后，辉瑞的年销售额下降至400亿美元。在道斯顿的领导下，辉瑞研发能力得到了大幅提升。今年辉瑞的“创新指数”在全球医药公司中位列第四，比去年上升了五个名次。

“宇宙药厂”的未来完全取决于其研发工作，某种程度上决定因素就在于道斯顿所掌管的研究部门能否推出足够有力的重磅产品。

新药产出触底反弹

业内衡量一家制药公司研发能力的最直观方法，便是统计公司通过美国FDA批准上市的新药数量。根据前礼来（Eli Lilly）高管、咨询公司Idea Pharma首席执行官伯纳德·穆诺斯（Bernard Munos）提供的数据，1999-2008年十年间，辉瑞共有11个化合物作为新药进入美国市场；而在道斯顿任职期间（2009年至今）上市新药为13个，同比增长18%。

与主要竞争对手相比，辉瑞这一数字并不亮眼。市场前13位的制药巨头在这两个十年间上市新药数量平均增加了101%，其中赛诺菲（Sanofi）的批文数量增加了200％，阿斯利康（AstraZeneca）更是增加了300％。不过，这主要是因为1999-2008年这两家公司均仅有两三种新药。

事实上，辉瑞的绝对数字仅次于诺华（Novartis），为获批新药数第二多的巨头。且按照辉瑞的统计，其上市新药数高于穆诺斯提供的数字——主要是因为两者对“新药”的定义有所不同。

对于辉瑞来说，这一成果意义尤其重大。

事实上，2000年后，辉瑞进入“休渔期”，并非因为其推出的新药数量少，而是因为重磅新药太少。90年代，辉瑞曾推出抗生素Zithromax、抗抑郁药Zoloft和万艾可这些明星产品。而在1999-2008年期间，该公司只有一个真正的重磅产品——止痛药普瑞巴林（Lyrica）。

不过，辉瑞进行了价值合计达到1800亿美元的并购活动，这转移了研发工作人员的注意力。与此同时，通过并购得到的止痛药西乐葆（Celebrex）和心血管药物立普妥相继上市，后者在2006年的销售额高达129亿美元，成为全球最畅销的药物。

这期间，辉瑞最具代表性的新药失败案例就是吸入性胰岛素Exubera。该药于2006年获批上市，但因外观类似打气筒、业界对胰岛素吸入给药的安全性持有疑虑等，在市场推广上频频受挫，辉瑞在2007年就宣布将其撤出市场。辉瑞还曾试图推出一款取代立普妥的新药，但在2006年的大型试验中发现其会增加患者的死亡率。这两个研发项目的资金投入均超过了10亿美元。

于是，到了2008年，辉瑞的研发线实力跌入谷底。

该公司首席医疗官梅斯·罗滕伯格（Mace Rothenberg）就是当时为提振辉瑞的抗肿瘤药物市场销售，而被招聘进来的，他回忆道，当时公司新的抗癌药推广团队在华尔街奔走，而一位投资分析师从公文包中掏出一叠报纸，上面每条新闻稿都记录着一项辉瑞在癌症方面的失败案例。

“棋手”上任 研发变革

而整个2009年，辉瑞高管都一心扑在并购惠氏公司（Wyeth）的工作上，该并购涉及690亿美元的资产变动。

道斯顿正是惠氏的研发负责人，刚刚合并进入辉瑞时，道斯顿并无财政大权，在6个月时间里他开展了一系列疫苗和生物药的研究，但当时辉瑞的高层一心盯着小分子药物项目。

6个月后，随着管理层换血，研发的天平也开始倾斜。道斯顿直言希望公司能够拥抱患者最迫切的需求，而非执着于对“小分子”或“大分子”之类喋喋不休的争论。

接替金德勒担任辉瑞CEO的晏瑞德（Ian Read）致力于清简机构，甫上任便关闭了英国工厂，裁员2400人。进而于2012年将婴儿配方奶粉业务出售给雀巢，2013年将动物健康部门（现称为Zoetis）分拆为一家独立的公司。与此同时，他开始布局密集的研发管线。

首先迎来变革的是抗肿瘤业务部门，高层的一系列举措为分管部门提供了更多自主权。改革后的抗肿瘤部门研发出的第一个抗癌新药是Xalkori，其只在5%的非小细胞肺癌患者中发挥活性，而这部分患者的肿瘤都具有某种基因变异。辉瑞抗肿瘤业务部门偶然发现这一点后，迅速将其推向这5%患者的市场。

事实证明这一步棋相当高明。Xalkori在2011年获得FDA批准，极大振奋了辉瑞在抗肿瘤药研发方面的士气，2018年该药取得了5.24亿美元销售额的不俗成绩。

此后，辉瑞在抗肿瘤领域势如破竹——在道斯顿任职期间批准的13种新药中，有9种用于治疗癌症。其中乳腺癌药物Ibrance成为超级明星，去年创造了41亿美元的销售额。

事实上，诺华和礼来也推出了CDK4/6抑制剂，但辉瑞的领先地位并未被撼动。在2011年得到初期结果后，辉瑞高管向研究人员承诺，将毫不保留地为他们提供任何资源，以支持研发管线的超速推进。道斯顿计划了至少3种具有不同特点的CDK4/6抑制剂新药，以维持辉瑞的领先地位。

曾担任辉瑞研发部门负责人的John LaMattina评价道：“道斯顿在那种受限的环境下做得已经足够好了，如果他在任职初期没有遇到资金方面的限制，还能为辉瑞创造更多。”例如，道斯顿初期开发的药物被授权给Puma Biotechnology和Ziarco等公司，其中Ziarco现已归入诺华旗下。

从大众转向小众

大型制药企业在本世纪所面临的最大挑战之一就是商业转型。对于辉瑞来说，其将不得不从销售万艾可、立普妥等大众药品，转向销售更为昂贵的抗癌药物和罕见病药物。“如果着眼于药物本身的质量，那么毫无疑问，后者是更好的药物。但是它们所针对的不是数百万群体，而是为数仅几千、几万的一小部分患者——这是整个行业正在面临的局势变化。”业内研发专家指出。

这些针对罕见病症的昂贵药物的优势在于开发周期短，能够避免药企投入数十亿美元和十年以上的精力，最终竹篮打水一场空的情况。在道斯顿的领导下，辉瑞创建了一个独立的研究单位，专门从事此类药物的研发。

与此同时，“买买买”也在继续。2010年，辉瑞收购了一家名为FoldRx的小公司，得到一种针对罕见心脏病的药物Vyndaqel。今年早些时候，该药物被FDA批准，分析师预计其销售峰值将超过10亿美元。

除此以外，辉瑞也进入了基因治疗领域。2014年，辉瑞与基因治疗先驱企业Spark Therapeutics签署协议，共同研发临床上较为罕见的B型血友病的治疗方案——该产品目前已处于后期临床试验阶段。

2016年，辉瑞收购了基因治疗公司Bamboo Therapeutics，获得一款杜氏肌营养不良的基因疗法。今年6月，辉瑞公布该疗法早期临床结果，虽然可能比不上竞争对手Sarepta Therapeutics的产品，但这个结果仅来源于有限的患者，后期可能会有变化。

2017年，辉瑞与生物技术公司Sangamo达成协议，致力于合作开发常见的血友病基因疗法；8月，辉瑞又向北卡罗来纳州的一家基因治疗产品制药企业投资了5亿美元。

罕见疾病领域之外辉瑞也有不少机会。之前收购惠氏为辉瑞带来一款肺炎疫苗Prevnar 13，其研发负责人在加入惠氏之前曾开发了默沙东的Gardasil。如今，辉瑞的后期研发线上包括一只新的肺炎疫苗，将对默沙东肺炎疫苗形成竞争。此外，其还有一只针对艰难梭状芽胞杆菌的抗生素。

能否笑到最后？

国际象棋比赛会很快决出胜负，但在国际舞台上进行的这场创新药较量并非如此。如今，该赛事正在进入“胶着阶段”。辉瑞方面的棋手道斯顿虽然正在夺取更大的“赢面”，但他们距离“将军”还有很长的路要走。

事实上，局势发展也并非一帆风顺。在抗肿瘤领域，辉瑞几乎完全错过了肿瘤免疫治疗的浪潮，这一点着实令人扼腕。

穆诺斯认为，通常制药公司除非从根本上改变研发模式，否则很难在这个时代生存。但现下的辉瑞就属于“未从根本上改变研发模式”的企业——虽然“宇宙药厂”在研发投入方面正在变得越来越慷慨，但目前除了Ibrance，辉瑞还未出现第二款超级畅销、家喻户晓的明星创新药。

而在未来的竞赛中，只要Ibrance级别的产品再多诞生一两个，对于辉瑞来说便会实现极大的突破。

据称，道斯顿曾给同僚讲述挪威国际象棋冠军马格努斯·卡尔森（Magnus Carlsen）的故事：在一次比赛中，卡尔森曾故意与对手打了12次平局，因为他知道这样一来比赛将会强制转为30分钟制，他就可以发挥自身优势，轻松获胜。

而从这则故事中道斯顿领悟到，为了取得更好的胜利，有时候需要改变游戏规则，让比赛更有利于自己——就像他曾努力将辉瑞的研发方向推向罕见疾病领域一样。

于是，最终的问题是：辉瑞会赢得比赛吗？

编译/宋一宁  来源/STAT

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。