失败不止！光BACE抑制剂就已经有5个中晚期项目宣告失败了。依然与淀粉样蛋白机制有关。

阿尔茨海默病（AD）药物研发可谓当今最为艰巨的研发领域。自2003年以来，监管机构未批准AD的新分子药物，并且至今尚无批准用于AD改善病情疗法（DMT）。随着潜在的试验人群扩大到包括前驱AD、AD痴呆等，AD药物开发的挑战变得更加复杂。

那么，目前正在进行中的临床项目，还有多少与淀粉样蛋白机制有关呢？其他机制又有多少胜算呢？

截至2019年2月12日，对clinicaltrials.gov数据进行的分析显示：处于临床试验的治疗AD药物有132种。其中19种（14％）用于增强认知，14种（11％）用于治疗神经精神和行为症状。

另外，有96种药物（73％）用于疾病修饰（延缓中远期临床症状恶化速度）：其中38种（40％）靶向于淀粉样蛋白，17种（18％）将tau蛋白作为主要靶点。靶向于淀粉样蛋白药物中，18种是小分子药物，20种是单克隆抗体或生物疗法。抗tau蛋白新药包括7种小分子和10种生物制剂。

Ⅲ期试验：一场危险的持久战

28个项目中，10个项目涉及淀粉样蛋白

目前，进入Ⅲ期临床试验的AD药物有28种，涉及42项临床试验。其中，有11种是改善症状药物，包括3种增强认知药物和8种改善行为症状药物。对疾病修饰的涉及6种生物制剂和11种口服药物/小分子针。

所有生物制剂和4种小分子都是以淀粉样蛋白作为主要靶点（或靶点之一）。Ⅲ期试验中有一种抗tau蛋白药物LMTX（TRx0237）。

改善病情疗法新药的其他作用机制包括神经保护、抗炎和代谢干预。在改善病情疗法新药中，有2种是已批准上市药物的新适应症扩展研究（氯沙坦氨氯地平阿托伐他汀、左乙拉西坦）。在以淀粉样蛋白为作用靶点的药物中，包括6种生物制剂、2种β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶（BACE）抑制剂和1种抗聚集剂。

有6项预防试验，招募了认知正常的参与者；14项试验招募的是前驱AD、轻度认知障碍（MCI）或前驱-轻度AD患者；12项试验招募的是轻度至中度AD患者；10项轻度至重度AD患者的试验。

平均每项Ⅲ期试验包括640名参与者，平均持续时间为246周（包括招募期和治疗期），平均治疗暴露期为73周。改善病情疗法试验比改善神经精神和行为症状药物的试验更长，平均持续时间为297周，包括112周治疗期，平均每项试验纳入862名参与者。认知增强试验的平均持续时间为88周（17周治疗期），平均每项试验纳入333名参与者。改善神经精神和行为症状药物的试验平均持续时间为187周（15周治疗期），平均每项试验纳入311名受试者。

Ⅲ期试验改善病情疗法的平均治疗持续时间为112周，从试验开始到基本完成日期的平均时间（主要结果检测的最终数据收集日期）为269周。这表明除治疗期外的157周，是平均预期的招募时间。当通过试验人群检查时，DMT预防试验持续405周（192周治疗期）；MCI、前驱、前驱-轻度AD患者的试验持续263周（98周治疗期）；轻度至中度AD患者的试验持续时间为264周（57周治疗期）。这三种类型试验的计划招募期分别为192周、130周和191周。

Ⅱ期试验：更多探索，风险更小？

有53个（超七成）疾病修饰药物，其中20个涉及淀粉样蛋白

与Ⅲ期试验不同，Ⅱ期试验正在评估更多的治疗方法和作用机制。Ⅱ期试验有74种药物正在开展83项临床试验。其中，有20种是改善症状药物，包括14种增强认知药物和6种改善行为症状药物。

在Ⅱ期试验中有53种潜在的疾病修饰药物，包括16种生物制剂和37种小分子。还有1种未公开作用机制。其中12种小分子和8种生物制剂具有减少淀粉样蛋白作用（占疾病修饰药物的38％）。4种小分子和6种生物制剂将tau蛋白作为其机制之一（占疾病修饰药物的19％）；有24种小分子和2种生物制剂把神经保护作用作为其作用机制之一（占疾病修饰药物的49％）。其他机制包括抗炎和代谢干预。另外还有6项试验是干细胞治疗药物。16种疾病修饰药物为已批准上市药物的新适应症扩展研究。

在以淀粉样蛋白为靶点的药物中，有7种免疫疗法，1种集落刺激因子，2种BACE抑制剂和2种α-分泌酶调节剂。2种药物靶向突触活性，2种是抗聚集剂，2种药物涉及神经保护或代谢作用机制。有2种针对淀粉样蛋白和tau蛋白减少的药物。

Ⅱ期试验中有3项是预防试验；36项试验涉及前驱或前驱和轻度AD患者；38项是轻度至中度AD的试验；2项试验针对严重AD患者；2项包括轻度、中度或重度AD；1项试验包括MCI患者或健康志愿者；1项试验是针对前驱或轻度至中度AD。

与Ⅲ期试验相比，Ⅱ期试验的持续时间更短，参与者数量更少；Ⅱ期试验的平均持续时间为178周，平均治疗期为45周，每项试验平均包括143名受试者。

Ⅰ期试验：新机制中寻看点

神经保护、代谢、抗炎和再生干预机制值得关注

进入Ⅰ期试验有30种药物共31项试验。在Ⅰ期试验中有2种认知增强剂，无针对神经精神症状的新药。有13种小分子和13种生物制剂。2种小分子和6种生物制剂将淀粉样蛋白作为主要靶点或几种靶点之一。1种小分子和4种生物制剂把Tau蛋白作为靶点。其他作用机制包括神经保护、代谢、抗炎和再生干预。

Ⅰ期试验的平均持续时间为141周（招募和治疗期），每项试验平均包括58名参与者。

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