根据Pharmaprojects最新数据，2019年，全球在研新药数量为16181个，同比增长5.99%。从在研药物的作用机制来看，目前排名居前五位的作用机制分别为：肿瘤免疫疗法（1875个）、免疫刺激剂（1387个）、T细胞刺激剂（404个）、免疫检查点抑制剂（327个）和免疫抑制剂（199个）。

　对在研药物作用机制的分析，可使我们深入理解在研药物的开发策略，展望未来的立项方向。

作用机制 肿瘤免疫，还是肿瘤免疫！

需要指出的是，在药物研发的最初阶段，一种药物确切的作用机制可能不会被披露或确认，因此倾向于按照较宽泛的方式进行分类，往往在研发后期才会被更为精确的作用机制所代替。在TOP10药物机制中，有8种类别属于这种情况或类似情况。

排名第一的作用机制为肿瘤免疫疗法，2019年新药数量同比增长40.8%。该类机制为2016年新增类别。

排名第四位的免疫检查点抑制剂，则是去年新增的作用机制。免疫检查点包括CD27、CD28、CD40、CD137和OX40等分子，其在炎症治疗和促进抗肿瘤作用方面均发挥着重要作用。2019年，该类新药数量同比增幅为55%。

而排名第二和排名第五的分别为免疫刺激剂和免疫抑制剂，都出现新药数量同比减少，降幅分别为8.2%和4.5%。

排名第三的T细胞刺激剂增势最猛，2019年新药数量同比上一年增加近3倍，排名也从上一年的第11位跳至2019年的第3位。T细胞刺激剂与肿瘤免疫相关，主要为CAR-T细胞疗法、可影响T细胞活性的小分子物质，以及可特异性诱导T细胞的疫苗。

与免疫检查点相关的作用机制还包括免疫检查点刺激剂，该类药物是第二次在作用机制分类TOP25中亮相，其排名已从去年的第22位跃升至第14位，在研药物数量已从2018年的63个增至99个，增幅为57%。

在TOP25中，排名第18位的PD-1受体拮抗剂和排名第21位的PD-L1受体拮抗剂均为首次出现，在研药物数量分别为83个和74个。目前这两种类别均已有成功上市的品种，代表药物为Opdivo（nivolumab）和Keytruda（pembrolizumab）。2018年上市的PD-1受体拮抗剂有Libtayo（cemiplimab），上市的PD-L1受体拮抗剂包括Tecentriq（atezolizumab）、Bavencio（avelumab）和Imfinzi（durvalumab）。

此外，2019年新进入TOP25榜单且排名最靠前的作用机制为排名第17位的胰高血糖素样肽1受体激动剂，在研药物数量为88个。新进入的这个作用机制也从侧面说明，肿瘤免疫疗法之外仍有一定的发展空间。

靶标蛋白 关注肿瘤之外的创新空间

让我们继续研究药物作用的主要靶标蛋白，使药物作用机制的重要方向更为突出。

从药物作用的靶标蛋白来看，疼痛的主要作用靶点——阿片μ受体，仍是在研药物中最重要的作用靶标，2019年其在研药物数量（147个），与2018年数据（140个）相比又有小幅增长。

此外，乳腺癌靶标HER-2继续保持排名第二位，活性成分数量为135个。血管内皮生长因子（VEGF-A）、肿瘤坏死因子、表皮生长因子受体则分列第3～5位。排名第6～10位的分别为糖皮质激素受体、前列腺素氧化环化酶2（COX-2）、胰岛素受体、胰高血糖素样肽-1受体、κ-1阿片受体。

可以发现，虽然肿瘤免疫相关的作用机制较为普遍，但在今年的药物靶标蛋白TOP10名单中，并未见到与肿瘤免疫作用机制相关的单个靶标蛋白。

不过，在TOP10以外的排名中，出现了3个免疫-肿瘤作用相关的靶标蛋白，包括CD19分子（排名第11位）、程序性细胞死亡分子1（PD-1，排名第12位）和CD274分子（PD-L1，排名第14位），作用于这些靶标蛋白的在研药物数量均在平稳增加。此外，新进入TOP25且排名最高的靶标蛋白为排名第15位的CD3e分子，可同时激活细胞毒性T细胞（CD8+T细胞）和T细胞（CD4+T细胞）。

截至目前，已经确定的靶标蛋白数量累计已达2946个。在当前的研发管线中，所有在研药物所涉及的靶标蛋白共计1706个，与去年数据（1657个）相比，出现了小幅回升。

新增靶标蛋白的数量，可以作为衡量新药研发行业创新程度的一个重要指标。在过去的12个月中，行业新发现的靶标蛋白数量为97个，较2017年数据（75个）有所增加，扭转了2017年的下滑趋势。从2005-2018年靶标蛋白数量变化情况分析，在靶点创新方面，2018年行业的整体表现仅为近14年来的平均水平。

创新与定价 药企需平衡考虑

从美国的新药获批数据，以及近年来全球在研产品管线的持续扩张情况来看，行业整体情况有所好转。但需要注意的是，今年处于Ⅲ期临床研究的药物仍相对较少，如何提升Ⅱ期临床研究项目的成果转化率，应是多数大型制药公司需要考虑的一个重要问题。

过去几十年间，制药行业通过推动产品上市销售来支持新药的研发工作。近年来，药品研发费用一直呈上涨趋势。然而，药费支付者和消费者也在对药品定价问题进行争论，迫切要求降低药品销售价格；制药公司高层方面，则希望通过强调药品创新的价值来阻止药品价格抑制政策的出台。

但是，对于新型生物技术药物、孤儿药等高价药物而言，会受到医保支付压力及患者支付能力等方面的限制。因此，制药公司在进行药品研发工作时需要考虑目标市场及人群的可支付能力。

目前，越来越多制药公司参与到肿瘤免疫药物的开发工作中，但由于这些生物制品价格较高，而在公共卫生资源有限的情况下，药费支付者往往会收缩其医保报销行为，这也在一定程度上考验制药行业在定价策略方面的能力。

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