随着新版《药品管理法》施行在即，我国也将步入全面推行药品上市许可持有人（MAH）制度时代。从国务院获得授权在北京、天津和河北等10个省市作为MAH制度试点以来，经过3年多的探索，各地区取得的成效有目共睹。但值得注意的是，在MAH制度实际落地过程中，仍然存在多个焦点问题期待配套政策支持。

【焦点一】研究机构持有人仍占少数

去年7月，上海安必生作为上市许可持有人所申报的孟鲁司特钠咀嚼片成功获批上市，成为国内首家持有药品上市许可的药品研发机构。时至今日，新增的研发机构寥寥无几。

根据药品上市许可持有人数据库，截至2019年7月底，共纳入上市许可持有人品种3239个（以药品批准文号计），上市许可持有人主体156个。记者梳理发现，大部分持有人和生产厂家相同，不同部分的生产厂家基本上属于持有人的子公司或被并公司，现阶段MAH制度多被应用于大型集团内部的生产线整合。

但业界普遍认为，MAH制度随着新药法全面推广对产业而言无疑是利好，也符合国际惯例，新药法将MAH制度写入，具有一定前瞻性和超前性。MAH制度在国外实行多年，具备行业、社会和法律监管基础，已然形成一整套体系，在此种条件下，持有人可以是工业企业、流通企业、研发机构，甚至是科学家。

华中科技大学同济医学院药品政策与管理研究中心研究员陈昊认为，自2015年启动监管改革以来，我国监管理念和逻辑都在向ICH接轨，也开始强调责任主体明确和监管资源合理分配等问题。“在此过程中，三年试点，各省份MAH数量不一，但普遍来看，科研机构并没有像业界预期中成为持有人的主要部分，更多的依然是工业企业。不过也存在少量研发机构是持有人的，但实际上是工业企业将内部研发部门变更为单独的经营实体或法人机构，实际控制人是一体的。”

“当前没有看到单纯的科研机构成为持有人主体，是因为它履行不了赔偿责任，不具备全生命周期进行质量管理、风险管理的能力。但从政策制定的前瞻性来看，应当留有这种空间，因为法律是相对稳定的，下次药法再修订可能就是10年后，因此要预见MAH制度成熟的可能性。”陈昊表示，MAH制度设立打开了政策之门，工业企业作为持有人主体是良好开端，已体现出MAH制度精髓，可以优化资源配置，减少重复生产浪费，让专业的人做专业的事。一旦责任明晰后，产业会朝着MAH制度的设计初心演变。

【焦点二】跨区域与属地化监管矛盾

经历机构改革，当前的药品监管结构保留国家和省两级监管并进行实权划分，国家层面主要做制度设计、法律法规制定和注册准入，而省级层面则是生产、流通的日常监督。陈昊坦言：“现有的监管体系考虑到我国幅员辽阔、生产企业众多，大的方向是往市场和监管均质一体化发展。但实际情况并不乐观，由于各地发展和监管能力不均衡，将药品生产、流通的日常监管置于省级层面，要想取得同质化的监管效力是不大可能的。”

药品实行全国流通，而省地级属地化监管必然存在地方监管能力、监管资源和监管效力的不一致、不匹配。从这一现实条件来看，持有人在异地持证显然会遇到阻碍。

“当前所作的药监改革是对药品增量和存量监管的一次调整，MAH制度一方面在新的药品批件和新批设施之间进行合理调配，这部分相对容易监管；而对于经再注册、市场交易等存量调整，MAH会牵涉到比较多的异地、跨区域执证问题。在监管体制不改变的前提下，一定要出细则来均衡不同省份和地区的监管水平。”陈昊补充道。

【焦点三】持有人是否视同第一票

在“两票制”背景下，持有人到受托生产企业是否计作一票亦是业界关注焦点。

国家药品监督管理局在《关于药品上市许可持有人试点工作药品生产流通有关事宜的批复》中表示：“持有人可委托合同生产企业或者药品经营企业销售所持有的药品。持有人可自行销售所持有的药品。持有人的资质证明文件可作为产品销售的资质证明文件。”似乎为持有人产品流通打开现有政策豁口，但各试点因政策把握不一依然存在全面推广困境。

上述专家认为，“两票制”的政策精髓不在于有多少张票据，其本质目标是保障供应。“‘两票制’的重点在于明晰责任主体，特别是财税行为和价格行为的责任主体，依据真实的财务状况按照财税要求真实地开票。在MAH制度下，如果持有人可视同第一票，其与委托生产企业之间不计作一票，只要满足财税和价格的监管要求即可，大多数试点在制定‘两票制’细则时都给予了持有人许可。‘两票制’政策本身也需要不断调整和完善，不能因为政策而削足适履。”

【焦点四】中小药企研发端薄弱

尽管目前研发机构作为持有人数量是少数，但不乏与企业交易药品专利实现产品上市。在太行药业营销总经理虞国庆看来，持有药品上市许可的药企可分为两大类：一类是拥有自己的研究院，能够实现自主研发药物的特大型药企，这类企业申请的药品上市许可持有人即是企业本身；而另一类则是没有能力研发一类新药或创新产品的中小型药企，该类企业需要通过购买高等院校等科研机构研发的药品专利，申请成为药品上市许可持有人。

虞国庆认为，两类企业最大的区别在于，中小型药企购买的原研产品和大型药企自身研发产品的所有权不同。“大型企业自主研发的产品，由于研发人员还在企业内，不仅参与产品小试，还将参与终试以及大工业生产工艺的制定；而对普通企业而言，研发机构被买断专利后便不再参与产品的工业生产，产品极有可能难以完全达到药品研发时的预期疗效，建议企业与研发机构签订长期或终身协议，让其共同参与药品生产的全过程，并负责到底。”

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