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CAR-T细胞治疗定价报销策略思考

发布时间:2019-10-18 15:17:35来源:医药经济报

CAR-T是一种细胞免疫治疗方法,在体外对来自患者的T细胞进行改造,使其表达能够特异识别肿瘤细胞表面靶点的受体——嵌合抗原受体(CAR),然后再回输到患者体内发挥抗肿瘤作用。因此,CAR-T细胞治疗是一种个体化的治疗方法。

与传统治疗方法相比,CAR-T治疗方法的效益在于其针对疾病基因缺陷的病因,而非针对症状治疗。而这类疾病过去往往没有治疗方法,或者即使有治疗方法疗效也很差,但基因疗法可能会带来实质性的延长寿命的临床疗效。

细胞和基因治疗的价值在哪里?有专家认为,患者能否获得持续可及的高价值医疗,短期来讲,要看价格的可承受性,也就是对医保预算的影响程度;长期来看,与临床疗效、成本效果和其他优点和缺点相关。        

吉利德生产的Yescarta (axicabtagne ciloleucel)和诺华生产的Kymriah(tisagenlecleucel)均为第二代的CAR-T细胞,在2017年已获得美国FDA的批准。抗原(靶点)的选择一直是CAR-T领域的研究重点。Yescarta的CAR结构的共刺激区使用的是CD28,而Kymriah的共刺激区使用的是4-1BB。不同共刺激区的选择能够对CAR-T细胞的活性、作用方式以及最终的疗效和毒性产生较大影响,包括:对 CAR-T细胞蛋白磷酸化程度,能否使T细胞存活更长的时间以维持其抗肿瘤活性有效清除肿瘤细胞、控制病情复发,以及导致患者出现严重细胞因子释放综合征(CRS),发生全身系统反应及B细胞再生障碍,与可能致命的毒性反应和安全性均有关。这种细胞免疫的新治疗方法是从每个患者身上提取一种免疫系统细胞,并对其进行重新设计,以更好地对抗某些血液肿瘤,其临床治疗效果明显,可使近40%的患者存活两年以上。

用于血液肿瘤治疗

2017年8月,美国FDA批准嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法Kymriah上市,用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。这是全球首个获得批准的CAR-T 疗法,也是美国市场的第一个基因治疗产品,具有里程碑式的意义。

美英两国的HTA机构曾对Kymriah和Yescarta治疗急性白血病和淋巴瘤的经济价值进行评价, 但结论并不完全相同(表2)。

最近欧洲EMA也批准了CAR-T细胞治疗的Yescarta和Kymriah,在临床治疗前也面临着提交卫生技术评估报告的迫切性以及如何管理和细胞冷链物流供应问题。在开展 CAR-T细胞治疗时需要考虑几个问题:成人和儿童患有实体或血液肿瘤的患者、CAR-T细胞、对参照物没有任何限制、开展CAR-T治疗需要的资源和程序,收集有关手术前和手术成本、副反应、治疗成本等主题分析,以快速评估。

随着CAR-T技术的不断成熟,CAR-T细胞疗法未来有望逐步成为血液肿瘤的一线治疗方法,甚至可能改变血液肿瘤甚至整个肿瘤领域的治疗模式。

用于脊髓性肌肉萎缩症

作为一种单一的基因缺陷性疾病,脊髓性肌肉萎缩症(spinal muscular atrophy, SMA)患者由于SMN 蛋白缺乏,可出现进行性肌肉萎缩。该病是一种遗传性神经肌肉性疾病,由于脊髓运动神经原的变性而引起呼吸困难,最终造成婴儿死亡。美国约有9000例SMA患者,发病率约为1/1.1万。根据婴儿发病的开始月份可分成三型,其中1型SMA发病率高,患病率很低,说明婴儿早期发病者,死亡率高。

Zolgensma 和Spinraza(商品名nusinersen)被FDA批准用于治疗1型SMA新生儿,但这两个疗法之间并没有头对头的临床试验比较。运动障碍、需要使用呼吸机和死亡是临床治疗的终点。基因疗法使原本不能治疗的脊髓性肌肉萎缩症获得希望,目前的立法环境是支持脊髓性肌肉萎缩症基因治疗的,但对基因疗法的长期价值还有很大的不确定性。1型脊髓性肌肉萎缩症基因替代疗法也是目前世界上最贵的基因疗法。鉴于基因疗法是一种新的机制,还缺乏长期安全性和疗效的资料,为避免患者出现大量治疗风险,目前主要方法是与相关药企签订以结果为基础的价格谈判合同。文献报道两种主要基因替代疗法的药物经济学研究结果见表5。

公正定价细胞和基因疗法

基因疗法主要用于治疗罕见病,且采用单臂试验来评价,而从伦理和实践角度来讲不可能采用对照组的试验方法,由于小样本的原因在统计学证据的有效性上会受到影响,且目前治疗费用又极其昂贵,再加上对基因疗法的长期效益和安全性仍不太清楚,因此,经济学评价和医疗保险是否需要覆盖面临着特殊的挑战。

当前国际正在合作研究,如何获得一个评价基因疗法可能治愈的方法和如何公正地确定以价值为基础的定价。鉴于目前基因疗法的临床试验时间短、治疗病例数量有限、研究设计和结果测量还不完善,所以临床的安全性和效果还有很大的不确定性。由于治疗费用的付出和累积效益的获得有时间差,因此,基因疗法获得的终生健康和成本的抵消与传统的治疗方法相比有很大的不同。

在处理效果的不确定性方面,可以提出基本情况,并给出合理、保守、乐观的情景。运用治愈分数模型(cure fraction model)和spline为基础的生存模型,当价格已知时,开展影响效果持久性的阈值分析。药企应收集长期的临床结果资料,同时关注希望的价值和保险的价值、科学溢价以及附加的 QALY权重。英国NICE按高特技术评价时可以放大到10个QALY为阈值,药物经济学评价时可计算QALY的相对比例和绝对的差值。

应用单臂小样本试验 由于罕见病SMA往往是小样本,难以做到真正随机,单臂试验实际是假设有对照组存在。

提升阈值的标准 对超罕见病的以价值为基础的价格基准仍然确定为10万~15万美元/QALY的较高阈值,成本效果的阈值也扩大到5万~50万/QALY。

开展模型法研究 模型研究是药物经济学中常用的一种方法,对CAR-T细胞疗法的研究十分合适。如在SMA疾病研究中,瑞典曾创造性地提出两种健康状况转移的Markov模型方法。一种是适合于新生儿时期发病的1型SMA,另一种适合于2型或3型SMA。前者从基线开始;第二层次,分成情况转差、稳定基线时的功能、情况改善三种情况;第三层次从任何健康状况进入死亡或进入到后期发病(2型和3型)。运动功能可分为四种:没有支持可以坐起、在帮助下能站起来、在帮助下能够行走及没有帮助能够站起来和行走。主要的临床干预措施是永久性使用呼吸机、消化道造瘘及脊柱侧弯进行外科手术矫正。模型模拟时间为40年。后一种模型是针对出生后晚期发病的2型或3型,主要模型的构建与前一种模型相仿,将稳定基线时的功能情况再按多种功能情况,按HFSME评分分成轻度、中度和在帮助下能站立和走路三个级别。模型运行的时间为80年,模型设计从两个方面考虑:一是从社会角度,将包含初级和二级医疗机构的直接医疗成本、患者交通费用和非正式的医疗成本和照护者的误工费用;二是从支付方角度,包括费用的敏感度分析。模型需要输入的资料包括临床资料、门急诊和住院费用、检验和材料,也可通过咨询临床专家获得相应的信息。该模型已在瑞典、英国、加拿大、爱尔兰、苏格兰、荷兰等国应用。

鉴于50%的罕见病是儿童疾病,罕见病的卫生技术评价有其特点。首先愿意接受低水平的证据;由于没有有效的治疗方法,因此认为是“没有满足的需要”;允许较高的增量成本效果阈值;重视对照护者的健康影响和更广泛的社会效果。另外,咨询患者和照护者在罕见病研究中十分重要,对了解疾病负担、相关结果的测量、提供明显改进的迹象有帮助,患者和患者组织的呼声往往可以提供关键的健康改善信息应予重视。

细胞和基因疗法医保报销争议

美国在2016年12月通过了21世纪治疗法案,其中再生医学先进治疗的立法(RMAT)已被批准。估计到2025年,FDA将批准10~20个细胞基因产品。美国医疗保险管理机构CMS已宣布为追踪治疗白血病和淋巴瘤患者的临床结果,对CAR-T高昂的医疗费用,报销比例最高可从原先的50%增加到65%。

哈佛大学朝圣医疗保险机构的Sherman认为,医疗保险支付方对细胞基因治疗方法一般存在三个问题:一是这种细胞基因治疗与其他治疗方法有什么差别?二是这些差别会给医疗保险带来什么影响?三是医疗保险支付方对基因治疗面临怎样的挑战?以价值为基础的定价标准仍然是每QALY在5万~50万美元左右,需要政策决策者接受这一阈值。当超罕见病治疗时对卫生系统以外的效益和成本的影响与卫生系统成本有很大的关系,社会角度的分析将与卫生保健系统角度的结果连在一起。

结语<<<

细胞疗法和基因疗法领域正在进入蓬勃发展的新时代。自2008年起,全球基因疗法领域开始了稳步发展,发展速度从2013年起开始加速,至2018年更是达到了飞跃。但是细胞和基因治疗仍处于研究阶段,结果尚未成熟。现阶段我国的医疗保险属于基本医疗保险,从现有医保基金的承受能力来讲,尚不足以支付高昂的细胞和基因的治疗方法,至少在近阶段还需要进一步观察这些新技术的发展。

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