药品检查员队伍落地

除了GMP，原料药深挖工艺优化

近日，国务院办公厅发布《关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见（国办发〔2019〕36号）》。随着我国药品生产法治时代到来，药企需要深度理解和挖掘生产工艺管理，严格执行药事法规，而不仅仅是药品GMP规范的要求。其中，原料药生产工艺研究及优化工作量相当大。

与产业过程相结合

药品生产工艺研究主要包括四个方面：1.为新研发的药物品种研发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；2.在药物研发和生产过程中，对原料药及其制剂的制备工艺进行设计和研究，实现制备工艺过程经济、安全、高效；3.为已投产的药物不断改进工艺，特别是对产量大、应用面广的品种，研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺；4.研究工艺原理和工业生产过程，制订生产工艺规程，实现制药生产过程最优化。归纳来说，就是投入生产前的工艺研究和投产后的工艺优化两个方面。

药品生产过程的工艺环节研究，比如注射液生产过程中的溶液配制、过滤除菌以及灌装、密封、包装，原料药生产过程的合成、提取与纯化、结晶与干燥、包装，都涉及生产工艺参数的优化，或者“质量源于设计”理念下的工艺参数空间的研究与管理。除了上述内容，药品生产工艺研究还包括药品生产的具体组织过程，比如生产前的准备与预处理、生产方式的具体实现、生产后的处理及清场管理。

不少药物涉及已投产品种的生产工艺优化与变更问题，如既有工序是否足够优化？是否有进一步优化的空间？根据质量标准导向，进行必要的工艺优化，过去一段时间关于沙坦类药物NDMA杂质的研究就属于药品生产工艺优化研究的典型案例。再者是既有生产工艺优化，对原料药生产来说，这方面内容更突出，比如多个步骤的合成与纯化调整为“一勺烩”工艺，减少药物成分在生产过程的总损失量，一定程度上提高收率，减少废弃物的处理工作量。

更新制药装备清单

制剂也存在类似工作，比如大量的提取液或药物纯化后的溶液，干燥之后还需要补充水分，再进行配料与制剂生产，优化后的工艺是喷雾干燥与制剂同步进行，这样的技术已经在生产中大量应用，制药领域的使用相对较少。此外，提取或纯化后的溶液干燥是否与提取或纯化同步完成，如超临界提取完成后随着压力的释放，得到干燥的产品。显然，药品生产工艺的优化研究很大程度上取决于选用的生产装备。生产企业有必要从节省生产成本的角度选用新的生产装备，同时优化生产工艺。

不少企业不敢轻易变更，只能沿用传统技术继续生产，分析其中的原因：发起变更，除了设备方面的投资，变更管理的费用成本比较高；再者，没有对工艺深入挖掘，没有很好地理解工艺内涵，只能在形式上套用传统生产工艺，相关的工艺参数等没有深入考察。这可能就是产品使用效果不理想，进而影响市场的原因。

比如青蒿素的工艺研究，按照传统的较高温度提取或者干燥，抗虫活力基本没有。研究人员结合古藉，重新深入理解最初的提取工艺，认为不太可能达到一个较高温度，于是降低提取温度，结果体现出很好的抗虫活力。黄芩苷的提取干燥，如果采用传统的浸膏浓缩干燥工艺，就会因为温度过高且分布不均匀，黄芩苷在高温条件下被分解，如果采用较低温度的干燥工艺，比如喷雾干燥，控制温度分布的均一性，黄芩苷的含量可以提高一倍左右。

基于这样的产业现实，为了减轻生产企业的变更成本，笔者建议，药品生产监管部门、工业装备管理部门，每年更新制药装备清单，哪些装备优先推荐使用，哪些装备淘汰限制使用，并对产品生产的工艺技术审查制定区别性待遇。

职业化理解生产工艺

制药人员对生产工艺的理解一定要职业化，要标准化。不能用生活中的所谓“常识”去偷换概念，最常见的是灭菌与消毒处理，生活中的消毒就是消除有害病菌，而灭菌是杀灭所有细菌。但消毒剂没有识别功能，不能识别出哪些病菌对人体有害。而在产业界的技术标准中，消毒概念的微生物杀灭量不少于3个对数单位，灭菌的微生物杀灭量不少于6个对数单位。这样的理解就准确而且深刻。但是问题来了，我们查阅关于消毒剂的研究文献可以发现，绝大多数研究都使用生活中所谓的“常识”性概念，其中的消毒剂效果数据通常都是微生物的杀灭量为100~300个，远远小于技术标准中3个对数单位的要求。这样的消毒剂应用于药品生产的工艺管理是不能接受的。

在药品GMP规范中引入药品质量风险管理，要求立足全过程最大限度控制药品质量风险的原则，改造并重新理解药品生产工艺。没有深入理解药品生产工艺，药品生产就没有精髓，生产线就不能很好地运作，容易偏离“持续稳定地生产出符合预期质量和用途要求的产品”的初衷。

当下，药品检查员队伍正式落地，一大批专职检查员、兼职检查员很快出动，药品生产监管将面临更规范、更严格的检查，网络化透明监管新时代下，正确理解生产工艺内涵，深度挖掘并管控生产工艺，控制产品质量风险，成为产业界的永恒课题。

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