关联审评“正式稿”详解 细则变化与“原辅包”难题

备受关注的“原辅包”政策终于落定。

7月16日，国家药监局发布《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号，以下简称“正式稿”）。“正式稿”对应的是2019年4月4日发布的国家药监局综合司再次公开征求《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（征求意见稿）》（以下简称“征求意见稿”）。

通过比较“正式稿”和“征求意见稿”，可以明确政策法规的未来趋向。

看点一：

强调原辅包符合药用标准，风险？机会？

“正式稿”强调原辅包的使用必须符合药用要求，主要是指原辅包的质量、安全及功能应该满足药品制剂的需要。

这意味着，即使是来源于化妆品和食品的原辅包都需要符合药用的要求，而这个要求的把握在药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人。药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任，根据药品注册管理和上市后生产管理的有关要求，对原辅包供应商质量管理体系进行审计，保证符合药用要求。

但是，往往来自化妆品和食品的原辅包资料不一定能接受审计，那么风险就要由药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人承担了。为了规避风险，预计企业委托第三方审计会越来越普遍。

药品制剂生产企业（或药品上市许可持有人）要时刻用药用标准评估原辅包，还体现在原辅包发生变更时，应及时通知相关药品制剂生产企业（药品上市许可持有人），药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）接到上述通知后，应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，属于影响药品制剂质量的，应报补充申请。

看点二：

原料药无证时代，政策有何异同点？

原料药进入了没有药品批准文号的时代。那么，如何识别原料药是否批了呢？

“正式稿”规定，原料药标识为“A”的，表明原料药已通过审评审批。原料药登记人可以在登记平台自行打印批准证明文件、质量标准和标签等，用于办理GMP检查、进口通关等。“征求意见稿”则是“打印《药品注册批件》《进口药品注册证》或《医药产品注册证》”。

此外，对于未进行平台登记而与药品制剂注册申报资料一并提交研究资料的原料药，“正式稿”规定，监管部门在药品制剂批准证明文件中标注原料药相关信息，可用于办理原料药GMP检查、进口通关等。

与辅料包材所需的注册文件不同，原料药登记按照《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）要求执行，并应在登记前取得《药品生产许可证》。

值得注意的是，原料药有五个方面是维持现有法规的：

（1）仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药，原料药登记人登记后，可进行单独审评审批，通过审评审批的登记状态标识为“A”，未通过审评审批的标识为“I”。审评审批时限和要求按照现行《药品注册管理办法》等有关规定执行。

（2）原料药仍为行政许可，平台登记技术审评相关要求按现行规定和标准执行。

（3）原料药生产企业申请GMP检查程序及要求按照现行法律法规有关规定执行，通过药品GMP检查后应在登记平台更新登记信息。

（4）标识为“A”的原料药发生技术变更的，按照现行药品注册管理有关规定提交变更申请，经批准后实施。

（5）已上市药品制剂变更原辅包及原辅包供应商的，应按照《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》及生物制品上市后变更研究相关指导原则等要求开展研究，并按照现行药品注册管理有关规定执行。

看点三：

哪些产品可以简略程序？

“正式稿”明确了哪些情形可以简略程序，即符合关联审评审批政策实施前曾经取得批准证明文件并持续在制剂中使用的原辅包，由国家药品监督管理局将批准信息转入登记平台并给予登记号，登记状态标识为“A”，可继续在原药品中使用（国家公布禁止使用或者淘汰的原辅包除外）。具体为以下五种情形：

1.批准证明文件有效期届满日不早于2017年11月27日的原料药；

2.已受理并完成审评审批的原料药，含省局按照国食药监注〔2013〕38号文审评的原料药技术转让申请；

3.已受理并完成审评的药用辅料和药包材；

4.曾获得批准证明文件的药用辅料；

5.批准证明文件有效期届满日不早于2016年8月10日的药包材。

值得注意的是，“正式稿”还要求转入登记平台的原辅包登记人，应按照本公告登记资料要求在登记平台补充提交研究资料，完善登记信息，同时提交资料一致性承诺书（承诺登记平台提交的技术资料与注册批准技术资料一致）。

“征求意见稿”中“国家食品药品监督管理总局134号公告及其解读中已规定不纳入关联审评审批的药用辅料，仍不纳入药用辅料登记的范围”被删除。2016年第134号公告附件1中规定的“不纳入关联审评审批的药用辅料”，其实就是“征求意见稿”的“可选择不按照146号公告要求进行登记的部分矫味剂、香精、色素、pH调节剂等药用辅料”。对于这部分内容，“正式稿”改为“可免登记的产品目录”。

看点四：

哪些内容要写入年度报告？

“正式稿”强调，“变更”要在年度报告中得以体现：标识为“A”的原料药发生技术变更的，按照现行药品注册管理有关规定提交变更申请，经批准后实施。原料药的其他变更、药用辅料和药包材的变更应及时在登记平台更新信息，并在每年第一季度提交的上一年年度报告中汇总。原辅包发生变更时原辅包登记人应主动开展研究，并及时更新登记资料，并在年报中体现。年度报告中应包括上一年度产品变更汇总，如无任何变更应有相关声明。

“正式稿”对年度报告更改的唯一一处是“原辅包登记人应在每年第一季度通过申请人之窗提交上一年年度报告”。

看点五：

变更“细节”无小事

“正式稿”限定了“在特殊原因下”无法在平台登记的原辅包，也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料。

“正式稿”要求，原辅包登记人登记平台的登记信息除了要为登记资料的真实性负责，还要为完整性负责。

区别于“征求意见稿”中提到的“境外原辅包供应商可以直接登记”，“正式稿”中“境外原辅包供应商可由常驻中国代表机构或委托中国代理机构进行登记”，限定了登记机构必须是中国机构的。

“征求意见稿”中“药用辅料和药包材部分资料不能提供的，在说明理由后予以登记”内容被删除，“正式稿”改为“登记资料技术要求根据产业发展和科学技术进步不断完善，由国家药品监督管理局药品审评中心适时更新公布”。这意味着药用辅料和药包材的资料还是需要根据文件要求提供。

“正式稿”中，各省（区、市）药品监督管理局可根据登记信息对药品上市许可持有人所使用的药用辅料和药包材供应商开展有因延伸检查。“征求意见稿”没有“有因”条件。

“正式稿”还增加了各省（区、市）药品监督管理局可根据监管需要进一步完善相关技术规范和检查标准，促进辅料和药包材质量水平稳步提升。国家药品监督管理局将根据各省监督检查开展情况和需要，适时修订相关检查标准。

“征求意见稿”中《实行关联审评的药包材及风险分类》并没有列进附件。

★★★ 结语 ★★★

对于国内仿制药自主研发企业而言，在充分的反向工程研究的基础上，“原辅包”的主要难度在于：1）个别原料药辅料涉及垄断或技术封锁，难以采购；2）食品或化妆品用的原料或辅料可能没有按GMP规定生产，药用标准需要自己建立质量体系；3）原辅包购买量太少，生产企业拒绝被审计。

对于引进进口产品的企业来说，难点则在于：1）进口产品通常选择国外的“原辅包”，由于各国的法规要求不同，生产企业不一定有严格的审计记录。2）国外的食品或化妆品用的原料或辅料企业有可能会拒绝接受我国法规对其进行审计。3）如果进口生产企业更换供应商，则面临项目重做的问题。

因此，在制剂审评中，虽然“原辅包”看上去是一个附录部分，但从符合药用质量体系的整体考量，“原辅包”却是必不可少的关键“零件”。企业在申报注册项目时，对“原辅包”的管理应摆在首位。

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