仿制口服片剂新规 事关BE效果

《仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》征求意见

不久前，CDE在其网站上发布了《关于公开征求<仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求>意见的通知》，征求意见至8月2日。笔者回想起十几年前刚从事药品注册工作的时候，只有比较少的几个指导原则可以用于参考，现在连各个“细节”都出指导原则和要求了，想想行业真的很幸福。

通常而言，指导原则或要求体现的是审评部门对某一主题现有的见解，是审评部门和注册申请人之间沟通的桥梁，虽然不是强制标准，但如果缺乏指导原则，业内就可能各说各话。

此前，如果一家企业要仿制一个化学药品，会知道按照《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》要求来操作，“已有国家标准”药品研究的基本原则之一就是“等同性原则”，但如何才算等同？或者说等同到什么程度才算等同？模糊之处甚多，包括刻痕片中的刻痕这些小细节。

早在1995年11月，FDA发布相关指导原则，对仿制片剂刻痕提出了管理要求，仿制药片剂应与参比制剂一样，保持片剂刻痕一致性。如果参比制剂具有刻痕特征，仿制药产品就应具有刻痕特征，以获得和参比制剂相同的分割剂量的等效作用。如果参比制剂没有刻痕，仿制药也不应具有刻痕特征。2013年，FDA进一步对刻痕片的研究、命名和标签进行了规范。CDE此次征求意见的主要内容，也做到了与国际先进标准的更多接轨。

具有相同的可分割性

刻痕片剂的最大风险在于剂量分割不均匀，如果出现这种情况，对于某些治疗窗狭窄的药物（如华法林钠、卡马西平、扑米酮等）来说，使用风险就会高。相同的刻痕特征可以保证患者使用仿制片剂时能够采用与参比制剂相同的方式进行分割，以充分保证临床使用中的可替换性。

意见稿规定：“参比制剂未带功能性刻痕设计，仿制片剂不建议设计刻痕。”笔者认为可严格规定成“不允许”，除非参比制剂历史上有过刻痕，之后删除了，原因在于仿制药不应提供参比制剂之外的特征，否则就不是仿制。尽管在理论上，部分具有较长半衰期或宽治疗窗的药物，其剂量分割的波动不会产生大的临床后果，但相信原研药在开发阶段对刻痕的风险效益已经进行过研究。

至于片剂形状，则可以灵活处理，只要仿制药能够提供有效的重量差异或含量均匀度、分割重量损失、脆碎度、溶出度、稳定性等方面的证据，采取不同的形状也是可以的。比如，同样是苯磺酸氨氯地平片，辉瑞在美国、欧洲、日本、韩国、中国台湾地区的不同分公司就制成了不同形状，有的为异形片，有的为圆形片，有的为凹形片，有的为凸形片。

刻痕片质量标准控制

在整体质量要求上，刻痕片无论采取手工分割方式还是机械分割方式，分割后的部分的质量应能符合整片质量标准，至少应关注以下方面。

一是重量差异或含量均匀度。分割后部分的理论剂量小于25mg或主药含量占比小于25%，应进行含量均匀度的检查。其他情况可通过分割后部分的片重差异考察单位剂量均匀性。二是分割重量损失（保证重量损失控制在3.0%以内）。三是脆碎度，分割后的部分在整片片剂拟定硬度范围的上限和下限处分别进行脆碎度检查，结果应符合规定。四是溶出度：意见稿规定，分割后的部分应进行溶出测试，溶出结果应符合成品放行质量标准。使用骨架缓释技术的片剂，还应在整片片剂拟定硬度范围的上限和下限处分别取分割后部分与整片检测溶出曲线，比较相似因子（f2），应符合要求；使用包衣后压片技术的片剂，还应检测分割后部分的溶出曲线，与压片前的微丸、压片后的整片比较相似因子（f2），应符合要求。

个人认为，除BCS1类和3类药物外，速释片剂也应研究分割后的部分与整片检测溶出曲线，比较相似因子（f2）。原因在于，对于难溶性药物来讲，成品放行的溶出度检查不能完整反映药物的溶出特征。

同样，对于缓控释片剂，意见稿规定“一般而言，溶出曲线测定应在质量标准规定的介质中进行”，这个研究也有待深入，质量标准规定的介质必须触及。另外，应根据产品临床应用特点，如不同吸收部位的pH值、不同病人胃酸量大小及胃肠道动力强弱，进行3种以上溶出曲线的比较。

五是稳定性。个人认为，分割后部分长期稳定性考察应选择与整片长期稳定性试验一致的条件，考察时间不得短于分割后部分可能的储存期限。如可保持稳定的时间短于整片有效期，应在说明书中注明，分割后部分储存时间不得超过该时限。

重视细节专利保护

鉴于处方工艺变更对刻痕的影响，处方工艺变更时需要比较变更前后刻痕片的分割能力。刻痕片应能确保分割后的部分给药剂量准确，质量包括稳定性，不影响临床正常使用。

与FDA有关指南相比，本意见稿还未涉及刻痕片有关刻痕的专利保护问题。如果某片剂仅仅因为其刻痕特征受到专利保护而阻碍他人仿制的话，审评部门可灵活处理，允许非刻痕片上市，前提是其说明书中删除有关“半片”、“可掰开服用”等用语即可。严格按照本意见稿规定，“本技术要求发布之后申报的品种，仿制片剂的功能性刻痕应该与参比制剂保持一致”，操作起来可能不那么便利。

综上，片剂刻痕不是一个简单的外观问题，也不仅仅是便于患者使用的方便性问题，而是可能影响仿制药生物等效性（BE）的重要问题，不可小视。

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