表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白和酪氨酸激酶ErbB受体家族的成员。目前已经开发出了几种抗EGFR药物，包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），以及近年来获批上市的单克隆抗体。

从第一个EGFR-TKI产品吉非替尼于2002上市至今，在短短十几年的时间内，就上市了三代产品，涉及十几个药物。

EGFR-TKI产品更迭如此之快的动力何在？

“第一代”深受副作用困扰

第一代EGFR-TKI药物有吉非替尼（Iressa，gefitinib，阿斯利康）、厄洛替尼（Tarceva，erlotinib，基因泰克）和拉帕替尼（TYKERB，lapatinib，葛兰素史克），都是合成的低分子量苯胺基喹唑啉。

吉非替尼是第一个获得批准上市的EGFR-TKI。自2002年首次在日本上市以来，吉非替尼已被FDA批准用于转移性EGFR突变（外显子19缺失或外显子21 L858R取代）NSCLC的一线治疗。该药还对EGFR高表达水平的其他癌症（包括前列腺癌、乳腺癌、头颈癌、CRC、间皮瘤、脑癌、肾癌、胃癌和卵巢癌）适应症进行临床研究。但临床试验表明，除了腹泻和皮肤反应的常见副作用外，吉非替尼还可引起更严重的不良反应，包括间质性肺病、肝损伤、胃肠穿孔、严重腹泻和眼部疾病。

厄洛替尼于2004年首次获得FDA批准，用于标准治疗失败后局部晚期或转移性NSCLC。2016年，Ⅲ期IUNO临床试验结果表明，厄洛替尼用于EGFR激活突变的转移性NSCLC肿瘤患者维持治疗后的中位OS并不优于安慰剂。这导致厄洛替尼适应症的改变和限制。厄洛替尼还被批准与吉西他滨联合用于局部晚期不可切除或转移性胰腺癌。厄洛替尼具有与吉非替尼相似的副作用，包括常见的丘疹脓疱、滤泡或痤疮样皮疹的皮肤毒性。

与吉非替尼和厄洛替尼略有不同，拉帕替尼具有阻断EGFR和HER2/neu途径的双重机制。2007年，FDA批准拉帕替尼联合卡培他滨用于初治ER+/EGFR+/HER2+乳腺癌。拉帕替尼的副作用与吉非替尼和厄洛替尼类似。

“第二代”疗效难达预期

为克服对第一代EGFR-TKI的耐药性问题，制药公司开发了第二代EGFR-TKI，包括阿法替尼（Gilotrif，afatinib，勃林格殷格翰）、达可替尼（Vizimpro，dacomitinib，辉瑞）、凡德他尼（Caprelsa，vandetanib，赛诺菲）、来那替尼（Nerlynx，neratinib，Puma Biotechnology）、pelitinib（EKB-569）和canertinib（CI-1033）。

尽管临床前数据不错，除阿法替尼和达克替尼外，其他第二代EGFR-TKI药物对患者临床活性的改善作用很小。

阿法替尼是一种苯胺喹唑啉衍生物，FDA批准阿法替尼作为EGFR突变的转移性NSCLC的一线治疗，以及铂类化疗失败后晚期肺部鳞状细胞癌。阿法替尼治疗引起的不良事件，包括皮疹和腹泻，基本上是可预测和可控制的。由于其对HER2的活性，阿法替尼也进行了治疗HER2+乳腺癌的临床试验，但与其他标准治疗相比，中位OS或PFS未显示显著改善。

达可替尼也是一种选择性和不可逆的EGFR/HER2抑制剂。2018年9月，达可替尼获得了FDA的首次批准，作为EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变转移性NSCLC患者的一线治疗。Ⅲ期试验数据显示，27％的患者发生严重毒性事件。目前正在进行早期临床试验以评估达克替尼治疗皮肤癌、HER2+胃癌、头颈癌、胶质母细胞瘤和食道癌适应症。

靶向于EGFR和VEGF的凡德他尼已被FDA批准用于治疗无法切除、局部晚期或转移性甲状腺髓样癌疾病患者。由于QT延长、尖端扭转型室性心动过速和猝死的风险，凡德他尼需要进行风险评估和减轻策略研究。

与阿法替尼和达可替尼一样，来那替尼也是HER2和EGFR酪氨酸激酶的双重抑制剂。2017年，来那替尼被FDA批准用于早期HER2+乳腺癌患者，这些患者已进行至少1年的术后曲妥珠单抗（Herceptin，基因泰克）治疗。Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在评估来那替尼单药治疗NSCLC患者的疗效，但效果有限。

“第三代”急需新突破

尽管第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂已经证明具有抗T790M-EGFR活性，但它们又不可逆地抑制野生型EGFR，导致更严重的毒副作用产生。因此，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂积极进行临床开发，特异性靶向EGFR-T790M，同时保留野生型EGFR。

第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括奥希替尼（Tagrisso，osimertinib，阿斯利康）、rociletinib（CO-1686，Clovis Oncology）、olmutinib（HM61713，韩美制药）、naquotinib（ASP8273，安斯泰来）、tesevatinib（XL647/KD019，Kadmon Corporation）、nazartinib（EGF816，诺华）和PF-06747775（辉瑞）。

奥希替尼是一种不可逆转地靶向T790M-EGFR突变型的选择性酪氨酸激酶抑制剂。根据Ⅱ期AURA2和Ⅲ期AURA3临床试验结果，2015年FDA加速批准奥希替尼用于EGFR-TKI治疗后EGFR-T790M突变的NSCLC患者。AURA3研究显示，与化疗组相比，奥希替尼的中位PFS（10.1vs.4.4个月）显著改善。然而，由于耐药机制的发展（包括EGFR的其他突变和替代激酶的激活），在治疗10个月后出现疾病进展。目前，正在进行9项Ⅲ期临床试验，以评估奥希替尼对NSCLC患者的活性。

Rociletinib也是针对EGFR常见突变形式（外显子19缺失、L858R和T790M）的不可逆突变选择性抑制剂。2016年，因治疗反应率低于之前的报告，Rociletinib治疗EGFR-T790M NSCLC的临床开发已经停止，所有试验注册终止。

Olmutinib是另一种第三代EGFR-TKI，于2015年在韩国被批准为NSCLC患者的二线治疗。然而，2016年，在致命的中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊综合症一案后，勃林格殷格翰公司终止了对Olmutinib的独家许可协议。我国再鼎医药于2018年4月也退出在2015年与韩美签订该药的中国区特许权协议。Olmutinib目前正在韩国进行治疗NSCLC的Ⅱ期临床试验。

Naquotinib在Ⅲ期SOLAR试验中评估了对抗EGFR突变的NSCLC的活性。然而，2017年5月，安斯泰来根据该试验的独立数据监测委员会（IDMC）的建议，终止了Naquotinib治疗组试验。

此外，Tesevatinib、Nazartinib和PF-06747775目前正处于Ⅱ/Ⅲ期试验中，以评估其对NSCLC的活性。

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