因新药研发高度复杂性，“前沿”们也在很长时间内以多种形式存在（如概念、技术、产品等），主要技术如抗体、RNA、DNA都经历了20～30年的成熟过程。

“不可成药靶点”与新技术

95%疾病相关靶点为“不可成药靶点”，因此只有显著缩小“不可成药靶点”范围才能显著改善新药产出。为此，制药界投入重金开发了各种新技术。

“不可成药靶点”并非找不到高活性配体，而是高活性配体的成药性差。成药性是指溶解度、过膜性、代谢稳定性等与PK相关的性质。

攻克低成药性靶点并无单一魔幻策略。制药业一直在不断优化、深挖药物发现技术，如组合化学到DEL、SMM的升级、不可逆抑制剂与FBDD联姻、别构抑制剂从守株待兔到理性设计等。利用疾病组织特异标记的靶向递送技术，如ADC、ARC、SMDC、PDC、CAR-T、免疫毒素、GalNAc、双特异抗体等，都逐渐走向成熟。制药界同时也在开发新技术，如诱导蛋白降解的PROATC、ENDTAC、LYTAC技术，小分子RNA剪接调控剂等。

核酸药“跋涉”30年

核酸药物是另一个主要策略。RNA干扰和基因疗法历经30年终于进入收获期。重磅ASO药物Spinraza、RNAi药物Onpattro、基因疗法Zolgensma，这些里程碑式药物在两年之内先后上市。这些平台技术纷纷被大中型药厂大手笔收购，说明它们确实已经到了丰收期。

除了罕见病，这些技术也开始进入慢性大众病的治疗。Alnylam的PCSK9 RNAi药物inclisiran已经显示很好的Ⅲ期临床疗效，Verve Therapeutics已经开始探索用CRISPR基因编辑技术治疗高血脂，虽然这个技术今年才刚刚进入罕见病临床研究。

试金石Kras“芝麻开门”

Kras是“不可成药靶点”的代言人。一方面，Kras功能十分重要，在30%所有肿瘤中有变异；但另一方面，Kras又具备“不可成药靶点”的主要特征，如无疏水结合腔、天然底物（GTP）结合力超强（pM）等。Kras在新药研发中的地位，如同数学中的哥德巴赫猜想、登山界的珠穆朗玛峰，是检验新技术、新策略的试金石。

那么，这些新技术对不可成药靶点的试金石Kras有多大影响呢？Kras今年确实有了重大进展，但依靠的是一个相对传统技术（不可逆抑制剂）在一个特殊亚型（G12C变异）的巧妙和幸运应用。Kras晶体结构显示只有一个极性较大的GTP结合腔，理性设计与12位半胱氨酸共价结合的不可逆抑制剂只能依靠这个成药性很差的结合腔。2013年，Shokat教授独辟蹊径从头筛选了480个含硫片段并找到一个叫做6H5的分子片段。6H5选择性与12位半胱氨酸形成二硫键（与野生Kras的半胱氨酸反应较慢）。更意外的是，这个新形成的二硫键如同“芝麻开门”咒语，令Kras构象发生变化，产生了一个新的疏水结合腔，这令活性和选择性优化有了一个宝贵的着力点。这个重要发现，后来安进帮助发现AMG510，使这个药物在G12C变异NSCLC产生90%疾病稳定率。

其他锲而不舍的前沿

Kras开咒是否说明制药界多年在上述提到的那些新技术的投人是个错误呢？答案当然是否定的。AMG510虽然在NSCLC早期效果不错，但在CRC要差很多。更重要的是，G12C只是一个较小亚型（占10%左右），更常见的G12D变异无法利用不可逆抑制剂这个策略，所以还在焦急等待新技术的出现。

除了“不可成药靶点”这个最大瓶颈，新药还有其它重要前沿。一是如何更有效发现寻找新靶点，如CRISPR筛选和AI介入的人体大数据分析。另一个是老靶点的深度二次开发，如解决肿瘤耐药的HER2 ADC、Fc改良HER抗体最近都引起较大轰动。

人口老龄化和现代生活方式也令制药业必须面对新疾病(如NASH、阿尔茨海默病)的挑战，因为兵临城下所以必须硬着头皮应战。支付部门的认同也令单基因驱动罕见病成为一个热门前沿。

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