中药药源性肝损伤规避要点

近年来，“何首乌事件”“马兜铃酸事件”等中药相关肝损伤事件，给中药新药研发、中药产业健康发展及临床安全用药带来了重大挑战。由于中药物质基础和作用机制的复杂性、临床不合理用药、药源性肝损伤(DILI)的特异性诊断指标缺乏等因素，中药药源性肝损伤的发生具有较大隐匿性，预测和防控困难。为此，相关部门曾发布《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》，为中药药源性肝损伤风险信号的发现、识别、评估提供技术指导。

为使广大中药研发、审评、监管、使用相关人员更清晰地了解中药药源性肝损伤的基本情况，本文参照《指导原则》对中药药源性肝损伤的现状、评价标准及风险因素进行综述，为客观评价和防控中药药源性肝损伤提供参考。

常见的可疑损肝中药

由于中药药源性肝损伤的影响因素众多，且临床上常以配伍、联用等形式使用，可疑损肝中药的厘定及评价始终是一个难题。目前研究报道的常见可疑损肝中药包括何首乌、淫羊藿、补骨脂、白鲜皮、土三七、黄药子、雷公藤、鸦胆子、大黄等。

中药相关DILI风险因素

中药药源性肝损伤的影响因素众多，除中药本身的潜在肝毒性外，同中药的质量、炮制、配伍、联用、剂量、患者体质及基础疾病等因素也存在相关性。基于《指导原则》，以下从药物因素、患者因素、不合理用药三个方面对中药药源性损伤可能的风险因素进行阐述。

1.药物因素

中药质量 中药质量始终是影响中药安全性的关键因素之一。近年来中药的质量问题多出现于伪品混用、产地差异、存储不当、农药残留、有毒物质污染等方面。对于伪品混用问题，比如将有肝毒性风险的土三七同三七混用等。对于产地问题，有文献报道认为不同产地的同一种中药，由于其生长环境不同而可能对其肝毒性大小产生影响。在存储方面，笔者所在的课题组研究表明，何首乌的肝毒性易感物质为顺式二苯乙烯苷，在光照条件下，反式二苯乙烯苷可以转化为顺式二苯乙烯苷，提示若何首乌存储不当（光照条件下长时间暴露）可能增加其发生肝损伤的风险。

中药炮制 炮制的目的在于对中药进行增效减毒，原则上只有经过炮制的中药才可以在临床上使用，因此，炮制是中药安全使用的重要保障之一。然而，部分中药在炮制不当或者未经炮制的情况下便在临床上使用，易造成中药的潜在肝毒性，从而引起不良反应的发生。以何首乌为例，通过何首乌炮制前后对大鼠肝脏的比较分析发现，生化指标方面炮制组的大鼠显著高于非炮制组大鼠；病理组织方面非炮制组的大鼠肝脏组织结构破坏明显，而炮制组大鼠肝脏组织基本正常，提示炮制可能降低何首乌发生肝损伤的风险。进一步对其炮制减毒机制进行研究，通过对免疫应激介导的何首乌“九蒸九晒”炮制减毒作用机制的代谢组学研究发现，何首乌炮制减毒作用可能与调节鞘脂代谢、亚油酸代谢、甾类激素生物合成、半乳糖代谢、不饱和脂肪酸合成等10个代谢通路有关。此外，还有对大黄生品和炮制品的研究表明，引起肝损伤的中毒剂量依次为：大黄＜醋大黄＜酒大黄＜熟大黄＜大黄炭，提示炮制可以有效降低生大黄的肝损伤风险。

2.患者因素

从发病机制来看，中药药源性肝损伤主要分为固有型和特异质型，固有型肝损伤程度与用药剂量呈正比，潜伏期短；而特异质型肝损伤只对少数特异质机体产生肝毒性，与用药剂量无关，存在显著个体性差异。笔者团队通过临床病例分析初步证实，中药药源性肝损伤中患有白癜风、银屑病等免疫性相关疾病的患者较多，并通过实验研究证实了何首乌等中药药源性肝损伤的免疫特异质属性。

3.不合理用药

不合理用药是导致中药药源性肝损伤的重要原因之一，常见的不合理用药情况包括不合理配伍、超剂量、重复用药、多药联用、药不对证等。

不合理配伍 无论是中药自拟方还是中成药均需按照中医药理论的君臣佐使进行合理配伍，然而现在部分中药的配伍不是完全按照中医药理论，甚至有时出现十八反及十九畏的配伍禁忌，亦或是不合理的中药大处方，从而增加发生药物不良反应的风险。然而如果配伍合理，在增加疗效的同时还可以降低甚至消除中药的毒性，本课题组基于高内涵分析的何首乌配伍减毒研究表明，何首乌配伍茯苓可以降低其肝毒性。

超剂量及重复用药 对于存在量-毒关系的药物，当其超剂量使用可能会增加发生肝损伤的风险。此外，重复用药中，有些中药制剂的药物组成相似，而患者同时服用两种及更多含有相同可疑损肝中药的相关制剂，由此可能导致可疑损肝中药的超剂量而增加发生肝损伤的风险。因此，建议临床用药中应当按照药品说明书的合理用药剂量范围进行服药。

多药联用 临床用药中经常会出现中药与中药的联用及中药与西药的联用，尽管多数多药联用的目的为增加疗效，但是不合理的联用可能造成不良反应的发生尤其是肝损伤。因此，临床上多药联用时，应当对整体药物的风险获益比进行评估，而不是单纯为提高疗效而忽略风险。

药不对证 方（药）不对证是中药不合理用药的常见情形之一，也是诱发中药不良反应的重要因素之一。中医临床诊疗历来遵循“辨证论治”的基本原则，主张“有是证，用是药”。违背这一原则遣方用药不仅会影响治疗效果，而且可能增加不良反应的发生风险。

结语<<<

作为世界上中药资源大国、产业大国和使用大国，我国的中药药源性肝损伤防控形势较为严峻。此外，针对中药安全性的研究还有待从流行病学、药学、人源性肝细胞和类肝组织培养、器官芯片等多学科开展肝损伤特征指标、方法、体系的突破性创新研究，以期为中药药源性肝损伤评价开拓更广泛的流行病学研究、生物化学基础研究，以及易感性机制及预试指标的探索。

在新时代中医药发展的大好机遇之下，还可以吸收国内外致力于中药临床肝损伤评价的研究、管理、医疗服务等各方面力量，通过整合、共享中药药源性肝损伤规范化诊疗与监测信息，形成中药药源性肝损伤监测-风险预警-临床评价一体化平台，促进中药安全评控的国际化发展进程。

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