“潜在失效模式及后果分析”实施手册第五版发布，明确与药品生产线相结合

原料药生产“全要素”风控

6月，屠呦呦团队提出“青蒿素抗药性”治疗应对方案；缬沙坦原料药整改通过欧盟认证检查，恢复欧洲药典适应性证书。这些都是产业界对风险理解和控制能力不断提升的表现。作为药品质量风险管理的通用工具，潜在失效模式及后果分析（FMEA）实施手册第五版，近日由VDA和AIAG两大企业集团发布，开启了质量风险管理的新时代。

FMEA起源于汽车制造业，是汽车产业升级换代的管理工具，药品生产引入质量风险管理相对较晚。一方面，药品管理法修订，将取消药品GMP认证，如何更好地围绕药品质量风险管理进行有效的风险控制，提上日程。欧盟药品GMP目前仍然在不断修订，主要方向是将行之有效的风险控制方式补充完善到GMP，实现依托药品质量风险管理，做好GMP法规的再造。另一方面，作为完整流程的风险管理工具，FMEA修订升级提供了更系统的解决之道，风险管理工作更明确地与药品生产线现场相结合。在这样的背景下，新发布的FMEA手册备受关注。

全要素风险管理

近几年来，制药业都在讨论“质量源于设计”理念，与FMEA理念不谋而合。FMEA分析包括3个层级：直接上一层级（Higher Level）>聚焦分析层级（Focus Level）>直接下一层级（Lower Level），以建立FMEA评估的信息流和失效链。具体而言，新版FMEA讨论了三种FMEA评估模式：

设计FMEA（D-FMEA） 关注产品生产前，一并考虑经验生产线管理与生产过程的工艺组织。汽车产业要生产大量部件，需做好部件设计，而制药界没有那么多药品部件需要准备，反而是制药装备的零部件需要给予充分关注。两者所关注的都是设备部件，都可以用D-FMEA来描述，不过汽车产业的D-FMEA是design FMEA（设计FMEA），而制药产业则是device FMEA（装备FMEA），侧重点有所不同。

过程FMEA（P-FMEA） 分析制造、装配和物流过程中的潜在失效，以确保生产的产品符合设计目的，可以理解为药品生产过程的持续工艺确认，既充分理解产品的生产工艺过程，也格外关注药品生产过程的风险控制措施得到执行的证据材料的收集整理。

过程FMEA通过考虑过程偏差可能导致的潜在失效模式来分析过程，确定预防措施的优先顺序，并根据需要改进控制。总体目标是在生产开始之前分析过程并采取措施，避免与制造和装配有关的不必要缺陷以及这些缺陷产生的后果。

原料药生产工艺比较长，工艺参数复杂，更需要关注过程FMEA，尤其是纯化学工艺的原料药生产。当然，过程FMEA的工艺内容不仅是产品生产过程，也包括包装、储存及可能的运输过程，体现药品生命周期的全过程。

监视及系统响应的补充FMEA（FMEA-MSR，为本版新增） 用于与产品或者安全性相关的产品失效分析，说明与可接受的遗留风险条件相比，进行额外监测的必要性。

与D-FMEA或P-FMEA的探测度评估类似，FMEA-MSR采用了MON评估：1.不能在允许时间间隔内检测到故障/错误/失效，或系统没有监视/诊断功能，则MON评估为“10”；2.在相关的操作条件下几乎无法探测到故障/错误/失效，或响应可能不可靠地发生在允许时间间隔内，则MON评估为“9”；3.故障/错误/失效总是由系统自动检测，并在允许时间间隔和任何操作条件下响应，则MON评估为“1”。

确定行动优先级

通过生产线设计、产品生产工艺组织与现场管理、设计及生产现场监测响应的FMEA评估，可以对药品生产的质量风险管理产生全方位理解，也就实现了全要素的药品质量风险管理。

与之前采用RPN值或SOD值来判定风险因素严重级别的做法不同，本版采用相对一致的AP判定标准进行初步的行动优先级（AP）判定。AP表提供了所有1000种可能的S、O及D的逻辑组合。行动优先级分三种：

1.高优先级（H）：最高级别的改进优先级，必须（shall）确定适当的行动以改进预防和/或探测控制；如果没有改进措施，应有文件化的理由说明。

2.中优先级（M）：中等级别的改进优先级，应当（should）确定适当的行动，以改进预防和/或探测控制；如果小组结合公司实际情况，不采取改进措施，应有证据显示为什么控制是足够的。

3.低优先级（L）最低级别的改进优先级，可以（could）确定改进预防或探测控制的措施。

总的来说，FMEA是事前预先对完整的工艺过程所涉及到的装备、工艺过程及其监测进行策划分析，与“药品质量风险管理要求做好各项风控控制措施，最大程度地降低药品风险”的理念一致。当然，两者都要求最后进行沟通和文件化管理，确保各种活动有充分完整的记录。

后GMP生产线解决方案

当然，行业中的少数人员不可能理解或接触到全部质量风险，这与药品质量风险管理的全集概念不相符合。如果某一个方面的风险因素没有得到有效管理，就可能导致灾难，带来严重危害。既然质量风险管理是一个通用的有效工具，而FMEA又是风险管理工具中应用最广泛、认识最深刻的工具，那么，关于质量风险管理的认识及相关风险管理的信息传送，应该具有类似货币的流通性质，在任何情况下，任何人员都能够很好地接触到风险的相关信息。不过，产品生产或者管理人员更多关注风险控制措施是否有效、风险控制措施执行是否到位。

七步法FMEA完整贯彻了药品质量风险管理的风险识别、风险评估、风险控制、风险沟通、风险审核的理念，也提供了更结合生产线实际的解决方案。尤其是将文件化的管理要求作为硬性指标，将风险管理各个阶段的结论、共识都形成有效的文件或记录。在后GMP时代，必将更好推动药品质量风险管理，不断提高行业自律水平，引领药品生产管理。

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