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出乎意料!首款XPO1 抑制剂获FDA加速批准

发布时间:2019-09-27 21:13:36作者:路人丙来源:医药经济报

出乎意料!首款XPO1抑制剂获FDA加速批准


最近,Karyopharm公司的XPO-1抑制剂XPOVIOTM(selinexor)通过加速审批通道获得FDA批准,与地塞米松联合用于四线以后难治复发多发性骨髓瘤(rrMM)。患者需要至少对2个蛋白组抑制剂、2个免疫调节剂、1个CD38抗体耐药才能使用这个产品。

Selinexor成为第一个上市的XPO-1(Expotin-1,又称CRM-1)抑制剂,产品定价每月2.2万美元,峰值预测销售额为7.75亿美元,预计本月即可进入市场。受获批消息鼓舞,Karyopharm股票上扬36%。

FDA内部专家质疑疗效  

这个批准主要根据Ⅱ期临床STORM的数据。在STORM试验中,Selinexor与地塞米松复方在三线以后、至少对一个蛋白组抑制剂、一个IMiD、一个CD38药物耐药的难治人群产生25%应答率。

但是,FDA内部专家对25%的应答率不以为然,称历史数据显示地塞米松单方也有10%~20%应答率。而KPTI反驳称,这个历史数据来自病情较轻的患者。

今年年初,专家组曾以8:5反对selinexor加速审批上市,要求其完成正在进行的Ⅲ期临床,走正式审批通道。

FDA内部专家对这个药物的毒性提出严厉质疑,所以FDA的决定出人意料。不仅如此,selinexor毒性较大,而这个批准却没有黑框警告。

不过,从临床需求的角度看:虽然目前多发性骨髓瘤已有9个上市药物,但是,对多机理耐药的rrMM依然是个未满足的医疗需求。也正因如此,正在临床开发的BCMA CAR-T药物也有望得到FDA的厚爱。

毒性,硬币的另一面  

XPO-1是高尔基体的一部分,负责从细胞核向细胞质转运至少数百种蛋白质(包括大量肿瘤抑制蛋白),以及调控性RNA(包括miRNA和snRNA)。其过度表达在多数常见血液和实体肿瘤中存在,并与耐药和不良预后相关。

抑制这个蛋白会防止抑癌蛋白/RNA从细胞核流失,但这样的关键职能部门被干扰难免会影响正常功能,尤其是Selinexor这样的不可逆抑制剂。STORM试验中,有60%的患者发生严重副反应,89%患者需要调整剂量,29%患者退出试验。

在selinexor之前,曾有一个活性更高的XPO-1抑制剂Leptomycin B,可令XPO-1永久失活,但因毒性太大已停止临床开发。

XPO-1是诸多抑癌基因的负调节机制之一,可能是关键抑癌基因如KRAS、p53、BRCA1等的唯一核转运蛋白。虽然最近针对G12C变异KRAS的药物在肺癌显示出一定的早期疗效,但其它Kras变异亚型和适应症还是巨大需求。


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