8月上旬，国家药品监督管理局药品审评中心组织翻译ICH指导原则，就3个ICH Q系列指导原则及其问答文件中文翻译稿公开征求意见，包括Q8（R2）、Q9等共5个文件。

其中，ICH Q8（R2）是将质量源于设计（QbD）定义为“一套系统的、基于充分的科学知识和质量风险管理的研究方法，从预先确定的目标出发，强调对产品和工艺的理解以及工艺控制。”在QbD中，通过了解和控制配方和制造变量，确保产品质量。

从QbT到QbD

QbD是一项全球监管计划，旨在通过积极设计制药生产流程和控制措施以加强药物开发，始终如一地提供产品的预期性能。QbD方法在药品开发中的应用可以带来稳健的配方和提高监管部门批准的成功率，涉及对产品、生产过程的数据分析、使用多变量统计和实验设计技术。QbD被认为是一种从研发到生产、到市场的全生命周期方法，因为它在产品的所有阶段都无处不在，而与QbD相关的药物开发原则，在ICH Q8-Q11中有所描述。

在当前的监管环境中，制药行业在实现期望的药品质量方面不断面临挑战。多年来突出的主要问题涉及cGMP合规性以及对产品和生产工艺参数方面，ICH等全球监管机构积极采取措施，以提高药品制造标准。在此前提下，制药行业经历了从质量源于检测（QbT）到QbD方法模式的转变，以实现具有更高质量和资源经济性的药品的有效研发。

研究设计空间

以往，在收到药品上市、生产许可证书后，即使只是药品制造方法上的微小变化，也需要通过监管部门的审查和批准，增加了时间、费用等成本，也增加了主管部门工作量。如何通过互联网、即将应用的5G网络和其他先进检测仪器，实现对制药生产过程的理解和控制的现代化？如何基于科学数据、先前的知识和经验，研发实施QbD方法的应用程序，更好地对生产工艺变更进行安全有效的监管，使生产工艺变更变得更加科学和快捷？是有待解决的课题。本文中，笔者将重点谈谈产品设计空间的话题。

此次征求意见的翻译稿指出：“设计空间是已被证明能保证产品质量的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多维度组合和交互作用的范围。在设计空间内的变动，在监管上不被视为变更。而一旦超出设计空间，则视为变更，并应启动上市后的变更申请。设计空间由申报者提出，送交管理当局审批并批准。”

笔者以为，设计空间的提出是为了遏制不断上升的研发成本，扫除创新途中那些给监管方面增加的困难和工作量。设计空间的研究是通过识别变异来源，通过生产过程设计管理变异性以及使用设计空间预测产品质量属性，促进对生产过程的理解。

具体而言，申报方一方面需要对各种物料和工艺进行科学的数据分析；另一方面，由于获得合适的设计空间需要更多时间和资金投入，建议申报方分两步走：首先获得一种稳定的生产方法，再通过补充数据，申报更广阔的设计空间。

理解更多目标变量

笔者留意到，罗氏/基因泰克公司在其QbD文件中使用了对设计空间进一步精炼和具体的定义：设计空间包括所有单元操作，描述每个单元操作的过程参数以及所使用的原材料。设计空间受所有工艺参数的可接受范围限制，包括关键工艺参数（CPP）和非CPP。

据悉，其开发了一套进行综合风险及其相关要素评估的系统，旨在实现对更多目标变量的理解，在QbD范例下用于表征和验证单抗（MAb）生产过程。包括识别潜在关键工艺参数（pCPPs）和进行风险评估，研究结果是根据工艺参数的临界性和适当的可接受操作范围的定义对工艺参数进行分类。流程参数最终归类为高影响CPP、低影响CPP或非CPP，以便更好地对其相对关键性进行分类。

在生产过程开发周期完成后，进行风险评估以识别pCPP。在这些评估中，评估MAb生产过程的每个单元操作所引起的过程参数变化及可能对某个关键质量属性（CQA）产生的潜在影响，确定CPP及其可接受的范围。

研究者认为，整个方法对于申报方和监管部门来说都是崭新的。测试策略中各要素之间的新颖性和相互关联带来了复杂性，需要时间来理解和揭示实际后果，毕竟“第一次通过总是最困难的”。

未来的项目，将从为识别pCPP和CPPs而开发的方法中获益，并为工艺参数和设计空间确定可接受的范围。

此外，上述方法将提供标准化的框架，确保流程验证和表征的统一方法，这对于具有多个后期项目研发和生产机构来说必不可少——由于规划和资源的可预测性更好，对研发和生产都有好处，在这些研究中获得的过程和产品知识将使设计空间获得批准。

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