虽然小众，但是仿制药带量采购后竞争相对没那么激烈的透皮吸收制剂成为了国内产品研发或引进的新热点。

那么，透皮制剂领域的市场情况如何？投资机会还有多少？在注册法规从严趋势下，透皮制剂的仿制药研发需要注意哪些问题呢？

上市和申报情况

小众吗？已现“投资过热”迹象

近两年，透皮制剂进口新药就有3个市场潜力过亿的产品上市：2017年，诺华首次上市利斯的明透皮贴剂；2018年，日本苏爱康的格拉司琼透皮贴片和优时比的罗替高汀贴片上市。

透皮制剂仿制药的获批产品也在增加。巴布膏在2015年中国药典更名后统一命名为“凝胶贴膏”，2018年北京泰德的首仿利多卡因凝胶贴膏上市。青州尧王制药的仿制药吲哚美辛凝胶贴膏在2018年上市，但该产品原研厂家和首仿武汉兵兵药业仍然命名为“巴布膏”。2017年湖南九典的洛索洛芬钠凝胶膏上市，从规格的描述“每贴(14cm×10cm)含膏体10g；含洛索洛芬钠100mg（以C15H17NaO3计）”看，实际上也为凝胶贴膏。

国内的相关交易或者集团内部的生产线整合，也显示出国内企业对透皮制剂布局的重视。

交易方面，2014年11月，贵州联盛药业成功收购了重庆制药九厂7个外用贴膏剂产品。2017年，贵州联盛正式获得酮洛芬贴片的生产批文，但酮洛芬贴片近几年国内基本都没有销售。

集团内部调整方面，2017年辽宁新高制药（辽宁修正药业）从上海修正神天得到辣椒颠茄贴膏，河南羚锐从北京羚锐卫生材料得到水杨酸苯酚贴膏、曲安奈德新霉素贴膏和吲哚美辛贴片。

已经进入上市申报的产品目前有3个，其中2个是非甾体抗炎类。北京泰德的洛索洛芬钠凝胶贴膏是以新4类申报的，非常有可能成为该产品首家通过一致性评价的国内生产厂家。绿叶的利斯的明透皮贴剂2018年已经申报上市，预计2019年年底有望获批成功。江苏万邦生化和北京泰德也已启动了生物等效性研究。

仿制药研究难点

注册法规从严趋势！三个关键环节不能错

那么，透皮吸收的药品仿制药研究究竟应该怎么做呢？这一直是限制国内企业进入此领域的关键因素。

1.旧法规也并非都能豁免临床

2007年以前，皮肤外用制剂在所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的前提下，多免予临床试验而直接批准生产。2007年版的《药品注册管理办法》（局令第28号）删除了“注射剂等其它非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免予进行临床试验”。

透皮吸收制剂能否豁免临床需要看注册分类。

对于局部用药仿制药，2007年版的《药品注册管理办法》明确了属旧注册分类3（已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品）和旧注册分类4（改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基或者金属元素，但不改变其药理作用的原料药及其制剂）的局部用药，且仅发挥局部治疗作用的制剂，可以免予进行人体药代动力学研究。旧注册分类6类（已有国家药品标准的原料药或者制剂）只要求口服固体制剂进行生物等效性试验，局部用药并没有硬性要求。

对于改良型新药，属旧注册分类2（改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂）的，应当进行临床试验。属旧注册分类5（改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂）的其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。

综上，仿制药的透皮制剂有可能豁免人体药代动力学研究，但改良型新药都需要做临床研究。除了旧注册分类6类（已有国家药品标准的原料药或者制剂）以外的透皮制剂，都有可能要做生物等效性研究。

局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，2007年版《药品注册管理办法》要求必须报送资料项目21[过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料]，必要时应当进行局部吸收试验。

2.避开“体外评价”误区

自2016年化学药注册分类改革以来，仿制药要求与原研药质量和药品疗效一致。

2018年7月，CDE征求关于《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求》公开征求意见的通知，但是一年过去了，依然没有发布正式稿。

体外评价”为何不是“硬指标”？

外用制剂的体外评价，无论是体外释放实验，还是体外透皮试验，常常被认为达不到口服固体制剂的溶出曲线那样的可作为药学研究质量和疗效一致的硬指标。最主要原因是，影响体外评价的两大主要因素为涂布面积和药物进入皮肤的速率。

一是通过透皮吸收进入体内的药物只占给药量的很小一部分，大部分无法进入体内，而皮肤吸收药品浓度速率是固定的。因此，决定进入皮肤药量的第一因素是涂布面积。同等单位面积下，无论载药量多少，没有另外增加控制释放的辅料或者透皮助渗剂的情况下，每个人吸收的药物含量都是一致的。只要设计载药量超过人体接收的药量，那么人体最终接收的药量基本不变。

而决定药物进入皮肤速率的第一因素，是药物理化性质。透皮是被动扩散过程，理论上与浓度成正比，所以在低浓度时有浓度依赖，但是高浓度影响小或没影响。通常透皮制剂所设计的药物都是高浓度的，所以不存在浓度依赖。但是，若添加了透皮助渗剂，单位时间内透过的药量增加，如果要和原研产品疗效一致，就需要减少涂布面积。

CDE的指导原则提到，体外释放试验，可以反映半固体药品中的物理化学变化；可用于确定待测的外用药品和参比制剂的体外药物释放率的比较；不期望与体内生物利用度或生物等效性相关或可预测。由此可见，CDE不认可“体外释放实验体现体内生物利用度”。

“体外评价”有诸多不确定性

CDE的指导原则提到的“体外透皮试验”，主要选择大鼠、小鼠或猪等至少任何一种的动物皮做研究，与人体有一定差异度。

人体皮肤由表皮、真皮和皮下组织三部分组成，临床上要求皮肤用药部位不同时，对皮肤渗透要求也不同。例如抗菌剂主要需要药物释放到皮肤表面，皮炎或湿疹的治疗药物则需要药物对角质层起作用。治疗脂溢性皮炎则需作用在活性表皮和真皮。类风湿关节炎引起的疼痛则需要药物透皮进入皮肤下组织而发挥作用。

此外，局部用药局部作用的品种，只要通过皮肤进入用药作用主要部位的药物量基本与原研产品相一致；但是，局部用药全身作用的品种，透过皮肤进入体内的药物量与原研产品相当，才能支持仿制药和原研一致的结论。

鉴于此，体外透皮试验需要研究的内容包括透过量、表皮残留量、皮内滞留量有无明显差异，以及结合药物作用部位分析与原研产品在透皮吸收程度的差异。

由于体外评价的不确定性太多，根据指导原则，已上市皮肤科外用药品具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，需要结合国内外相关技术指导原则开展研发工作。

3.一致性评价启动后，都需要“人体研究”

在国内没有明确、正式的指导原则背景下，例如洛索洛芬，原研在日本上市凝胶贴膏和贴剂两种剂型，日本的仿制药生产厂家都需要做生物等效性研究。此产品上市理应要完成生物等效性研究。以旧注册分类6类上市的九典的洛索洛芬钠凝胶膏暂未在CDE药物临床试验登记看到相应的研究登记，预计是按上文所提到的旧6类非口服固体制剂无需完成生物等效性研究即可上市。以新4类申报的北京泰德洛索洛芬钠凝胶贴膏则是在临床试验默示许可中能查询到，意味着北京泰德仍需要启动生物等效性研究，但暂未在CDE药物临床试验登记看到相应的研究登记。

因为目前新3类暂时还没有启动临床研究的案例，参考旧注册分类3.1类，验证性临床非常有可能是必须要做的。

北京泰德的利多卡因凝胶贴膏是以旧注册分类3.1类申报上市的。从目前的注册申报来看，无论是凝胶贴膏还是贴剂，只要属于3.1类的，都要启动验证性临床。

可参考日本方法，但仍要CDE肯定

仿制药与参比制剂的辅料种类及用量（Q1和Q2）的一致，有助于产品质量与疗效一致性的评价。CDE指导原则建议申请人通过查阅参比制剂说明书、专利、文献或适当的处方解析手段（如逆向工程等），对参比制剂处方进行解析，并在此基础上对处方进行合理的开发，以保证仿制品与参比制剂原辅料的种类及用量尽可能一致。

CDE提到的“辅料的用量相同”，是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%～105%。《日本半固体制剂及贴剂处方变更后生物学的同等性试验》曾经将处方变更分为ABCD四个等级。

从日本的指导原则可见，透皮制剂仿制药进行逆向工程研究很重要。如果辅料差异太大，常常会有安全性和有效性的顾虑：主药量不变，辅料量增加，导致浓度下降，引起有效性担忧；主药量不变，辅料量降低，导致浓度上升，引起安全性担忧；主药量和辅料总量均不变，但辅料中加入经皮促渗剂（或表面活性剂）或原有的经皮促渗剂量（或原有的表面活性剂量）增加，增加了药物的吸收，导致药物进入皮肤的量增加，从而引起安全性担忧。

因此，只要发生上述变更，在临床应用具有合理性前提下，都需要进行相应的试验，论证其安全性和有效性。预计就需要参考日本的法规增加相应的研究。

日本局部用药BE在国内执行的最大难点在于，皮肤累积暴露量的临床方法目前没有一个确切的方法，皮肤暴露量太少变异太大。日本局部用药BE的等效范围往往比国内宽，而且日本的BE方法在国内暂未获得认可。因此，就算国内原研药已上市，仿制药申报的时候如果BE不得豁免，局部用药BE基本非常难得到一致的结果。国内局部用药制剂的仿制药要上市的话，可能要做“PK+大临床”才有可能获批一致性从而上市。

临床研究门槛高，将成为国内局部起效的透皮制剂发展一直起不来的一大原因。相比之下，全身起效的透皮制剂BE更好做。

小结<<<

透皮制剂作为小众产品，成为近期追捧的产品类别。

从国内外的指导原则发展来看，此类产品的注册法规和临床要求有从严的趋势。因此，进入此领域必须在药学研究充分的条件下，投入体外释放研究、体外渗透研究和生物等效性等研究成本。此外，透皮制剂属于国内制剂创新的一大方向，在生产工艺上需要严格把控。

在日本，一个专利过期的透皮制剂对应的仿制药企业数往往超过10家，由此可侧面反映这类药品很容易成为重复建设的产业。一些热门的透皮制剂产品，我国生产企业布局也已超过3家，透皮制剂有投资过热的倾向。

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