两年前刚刚在中国获批上市的“明星”抗心衰新药今年以来遭遇了来自国内药企激烈的专利挑战。

被挑战的主角便是诺华公司开发的诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠片），全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），可有效降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。该药于2015年先后在美国（2015年7月7日）和欧盟（2015年11月18日）获得批准上市。中国于2017年9月20日批准沙库巴曲缬沙坦钠片，用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。

由于多年来心血管领域新药研发明显乏力，因此诺欣妥被业界视作重整心血管市场的重磅产品。根据诺华公司发布的财报，2018年诺欣妥全球销售金额达到10.28亿美元，比前一年增长103%。市场调研机构Evaluate Pharma曾发布报告预测，到2024年，诺欣妥全球销售金额将达到44.3亿美元。

不过，据国家知识产权局专利局复审和无效审理部发布的口审公告，进入2019年以来，尤其是6-8月，多家国内药企对诺欣妥提出专利无效挑战，涉及该药关键性的2项化合物和组合物专利。

专利壁垒早已布局

　　

在产品上市之前，诺华公司就围绕诺欣妥进行了精密的专利布局，其他企业想要进行仿制生产，首先要面对的就是诺华公司的“专利壁垒”。

目前，“诺欣妥”在美国食品用品管理局（FDA）橘皮书中共列出6件专利（公告号分别为：US7468390B2、US8101659B2、US8404744B2、US8796331B2、US8877938B2、US9388134B2），其中有2件（US8877938B2、US9388134B2）在中国申请有同族专利并获得授权（ZL200680001733.0/CN101098689B、ZL201210191052.2/CN102702119B）。

2006年11月8日，诺瓦提斯公司（诺华公司原名称）向我国国家知识产权局提交了“血管紧张素受体拮抗剂和NEP抑制剂的药物组合产品（申请号：CN200680001733.0）”专利的申请，2008年1月2日公开，2008年12月24日进入实质审查，并于2013年12月25日获得授权。此后，诺华根据ZL200680001733.0专利提出分案申请（申请号：CN201210191052.2）并获得授权。

其实在此之前，2003年1月16日，诺华就向国家知识产权局提交了“含有缬沙坦和NEP抑制剂的药物组合物（申请号：CN201110029600.7）”专利的申请，2011年6月15日公开，2011年8月10日进入实质审查，并于2013年11月6日获得授权（ZL201110029600.7/CN102091330B）。ZL201110029600.7专利是申请号为CN03802268.0的分案申请。CN03802268.0专利申请于2005年5月11日公开（公开号CN1615134A），2005年7月13日进入实质审查，2011年9月14日发明专利申请公布后驳回。

至此，诺华对诺欣妥在中国的化合物（络合物）/组合物专利构筑完成。而上述3件在中国获得授权的专利，随着该产品进口上市，也被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）上市药品目录集诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠片）专利链接信息收录。

专利无效请求此起彼伏

　　

国家知识产权局专利局复审和无效审理部发布的口审公告显示，进入2019年以来，尤其是在6月-8月，包括石药集团欧意、齐鲁制药、北京四环制药、山东新时代药业、正大天晴药业、华润三九医药、深圳信立泰药业等国内药企对诺华抗心衰药诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠片）提出专利无效挑战，已经/或者即将进行口审，涉及沙库巴曲缬沙坦钠片关键性的2项化合物和组合物专利（ZL 200680001733.0、ZL 201210191052.2）。

另一项专利ZL201110029600.7，已于2017年被以个人名义（戴锦良）提出专利无效请求，原专利复审委员会成立五人合议组对其进行了公开审理，并于2018年1月3日作出第34432号无效宣告请求决定，宣告专利权全部无效。该案件还被国家知识产权局专利局评为2017年度专利复审无效十大案件之一。

目前诺欣妥被国内多家企业提出专利无效请求的两件专利，还有待最终的审查决定。但可以预见的是，无论结果如何，诺华与国内企业的专利攻防战将会继续下去。

仿制企业“内战”

　　

多家国内企业对诺欣妥提出专利无效请求，主要是因为有多家国内企业正在开发该产品的仿制药。据CDE网站受理产品目录，近两年来，包括石药集团欧意、正大天晴药业、深圳信立泰药业、上海宣泰海门药业/南京一心和医药等公司已经提出了沙库巴曲缬沙坦钠片的上市申请。吉林四环制药和华北制药已经开始进行生物等效性试验（BE）。

IQVIA数据显示，2016-2018年，诺欣妥在主要市场美国销售金额就达到了7.95亿美元。在东亚地区，诺欣妥尚未在日本上市，该产品2018年在中国和韩国销售金额分别为636万美元和531万美元。

由于中国市场容量较大，未来该产品在中国的市场将快速增长。目前，诺欣妥0.1g（沙库巴曲49mg：缬沙坦51mg）规格国内中标价为17.32元/片。从目前国内企业仿制研发情况来看，如果该药的仿制药获得批准上市，国内市场的竞争将会异常激烈。

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