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二盐酸沙丙蝶呤合成新工艺

发布时间:2019-08-08 16:08:48作者:张伦来源:医药经济报

二盐酸沙丙蝶呤(sapropterin  dihydrochloride)为苯丙氨酸羟化酶激动药,用于治疗成人及4岁以上儿童四氢生物喋呤(BH4)缺乏症所导致的高苯丙氨酸血症(HPA)。该药为首个治疗苯丙酮尿症的特异性药物,具有疗效确切、服用方便、安全性高等特点。

目前,二盐酸沙丙蝶呤的合成方法有多种,但现有方法均有一些不足之处,如步骤较长、总收率较低、不适合工业化生产等。前不久,四川大学华西药学院药物化学系的武梅等人经过深入研究,对二盐酸沙丙蝶呤的生产工艺进行研究和改进,提出了一条新工艺,并撰文发表在近期的《中国医药工业杂志》上。

新工艺以L-鼠李糖一水合物为起始原料,先与十二烷基硫醇反应,得到L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛,该步反应中采用无水氯化锌来代替浓盐酸催化反应,收率可提高到90%。再将L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛用双氧水将硫氧化为砜后在氨水中经过MacDonald—Fischer反应降解,得到5-脱氧-L-阿拉伯糖,再与苯肼缩合反应,制得苯腙类化合物,然后经过乙酐乙酰化反应,得到2,3,4-O-三乙酰基-5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙,然后与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐进行环合反应,再用30%双氧水氧化、10%盐酸水解乙酰基,得到2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-4(1H)-蝶啶酮,最后经二氧化铂催化氢化后与盐酸成盐即得到二盐酸沙丙蝶呤。改进后的工艺原料易得,反应条件温和,后处理简便,适合工业化生产,总收率约为26.8%。(张伦)


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