药物与聚合物偶联，具有若干药学和临床治疗优势。聚合物偶联对药物具有改善溶解性、延长体内循环、控制释放和增强安全性等作用。

研究者从1955年首次实现聚合物和药物的结合，到1990年首个聚合物偶联药获得批准上市用于临床，经历了35年的时间。自此，打开了聚合物偶联药上市的闸门。截至2018年，获批上市的聚合物偶联药有16个。2019年上半年，又有几个聚合物偶联药获得上市批准。

如今，不同类别的聚合物偶联药（包括聚合物-大分子偶联药、聚合物-小分子偶联药、树枝状大分子、聚合物纳米粒子）的开发，都取得了积极进展。而随着聚合物偶联药技术日渐成熟，以及该领域越来越多新药进入到临床晚期，未来几年聚合物偶联药将进入市场的丰收期。

聚合物-大分子偶联药：

多药上市，研发技术丰富且成熟

　　

截至2018年，获批上市的16个聚合物偶联药中，绝大多数为聚合物-蛋白质偶联药，特别是治疗药物与聚乙二醇（PEG）的偶联，用于多种适应症，包括丙型肝炎、急性淋巴性白血病和类风湿性关节炎等。

　

长效制剂、强效制剂

蛋白质药物PEG化，可以改善药物药代动力学特性，特别是延长原药物的血浆半衰期，进而降低给药频率。

1994年获得批准用于治疗急性淋巴细胞性白血病的PEG-天冬酰胺酶Oncaspar，可使天冬酰胺酶半衰期从20小时延长到357小时，从原本每周2～3次的给药频率降低至每两周1次。2007年获得批准治疗慢性肾病（CKD）、肾性贫血的PEG-红细胞生成素β偶联物Mircera，血浆半衰期从<25小时延长至134小时。

PEG化不仅仅局限于蛋白质，核酸PEG化可降低肾清除率，进而延长药物在体内的半衰期。例如核酸适配体治疗药物哌加他尼钠（Macugen），获得批准上市用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。

PEG-蛋白质偶联物在病毒感染和化疗领域的应用，更显示出临床价值。干扰素和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的PEG化，可分别达到持续强效的抗病毒和促进化疗患者白细胞生成的作用。PEG干扰素α-2b（PegIntron）和PEG干扰素α-2a（Pegasys）每周单次剂量给药的疗效，与未修饰干扰素α2b和干扰素α2a连续给药三周剂量的疗效相当。PEG化G-CSF的培非格司亭（Neulasta）每个化疗周期单剂量的效力，相当于未经修饰G-CSF连续11天单次注射。

　　

更易生产、降低生产成本

除了治疗益处，PEG还可改进现有蛋白质疗法的设计。

相对于完整蛋白质，抗体的抗原结合片段（Fab'）可以更容易生产并且成本更低，但Fab'通常存在体内循环时间短的缺陷。PEG化解决了这种局限性，塞妥珠单抗（Cimzia）就是PEG化的抗肿瘤坏死因子（TNF）Fab'。

　　

探索新适应症

聚合物-大分子偶联药，尤其是PEG-蛋白质偶联药屡屡获得批准上市，极大地刺激了大分子（如酶、细胞因子、生长因子和抗体）PEG化研究，目前已经有许多聚合物-大分子偶联药进入临床试验阶段，正在不断探索新适应症。

代谢性疾病 成纤维细胞生长因子21（FGF21）参与脂质代谢，具有治疗肥胖、高脂血症和非酒精性脂肪性肝炎的潜力。我国温州医科大学开发的生物制品一类新药PEG化学修饰物rhFGF-21于2018年初通过临床申请。百时美施贵宝的2个聚乙二醇化FGF21药物都已进入Ⅰ期临床。其中，BMS986171比BMS986036具有更长的半衰期和更高的血浆暴露，可每周给药一次。

肿瘤疾病 PEG化IL-10的pegilodecakin，可激活CD8+肿瘤特异性细胞毒性T细胞并诱导肿瘤排斥。在Ⅰ期临床研究中，每日皮下注射pegilodecakin可在治疗期间产生稳定的血药浓度，并产生持续的免疫刺激以及抗肿瘤活性。

改变蛋白质结合的选择性 例如，由于IL2与IL2受体α亚基（IL2Rα）结合位点赖氨酸残基处的特异性聚乙二醇化，NKTR214（聚乙二醇化的IL-2临床候选物）与IL-2受体α亚基（IL-2Rα）的结合降低，而与IL-2受体β亚基（IL2Rβ）结合受到的影响很小，因此，在临床前评估中，NKTR214具有增加CD8+肿瘤杀伤记忆效应T细胞增殖、减少免疫抑制性调节性T细胞增殖和增强抗肿瘤的效力。相反，治疗自身免疫疾病的聚乙二醇-IL2偶联物NKTR358经过设计，对IL-2Rβ亲和力降低，却保持其对IL-2Rα的亲和力，使得能够优先激活调节性T细胞。在临床前评估中，NKTR358能够抑制抗原诱导的炎症，并在系统性红斑狼疮模型中显示出疗效。

聚合物-小分子偶联药

非肿瘤药上市，肿瘤研发受追捧

　　

小分子生物活性物质与聚合物载体的结合同样具有若干优点，包括改善药物的水溶性、增强稳定性、延长血浆半衰期、在活性细胞内递送、改变体内生物分布，以及通过加入靶向部分进而达到靶向递送的可能性。连接器的化学特点还有利于对分子释放和活性的控制。

这些优点与细胞毒性化学治疗药物关系最为密切。细胞毒性化学治疗药物通常溶解性较差，易被快速清除，从而导致肿瘤暴露有限。更重要的是，抗癌药物的功效严重受到脱靶毒性的限制，因而开发出能够控制生物分布和活性的方法尤为迫切。

第一个获得批准上市的聚合物-小分子偶联药是聚乙二醇纳洛酮（Movantik），于2014年获批准用于治疗慢性疼痛患者阿片类药物引起的便秘。Movantik相对于小分子药物，向中枢神经系统的渗透明显降低，因此，该药在显著改善阿片类药物相关便秘的同时，还有降低纳洛酮抵抗阿片类药物诱导的镇痛的效果。

值得关注的是，江苏豪森开发的1类创新药聚乙二醇洛塞那肽注射液（孚来美）于今年5月7日获NMPA批准上市，用于成人2型糖尿病。与同类长效GLP-1类似物（阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽）进行结构修饰不同，孚来美是在艾塞那肽化学机构上进行氨基酸改造和聚乙二醇化修饰而成的自主研制原创药，通过聚乙二醇的修饰使洛塞那肽的代谢减慢、体内作用时间延长。

尽管目前已获得批准上市的2个聚合物-小分子药物偶联物都不是肿瘤适应症，但肿瘤适应症却是聚合物-小分子药偶联物研究的焦点，目前已有多个药物进入临床试验阶段。

Onzeald为细胞毒性化学治疗药物伊立替康四臂聚乙二醇偶联物。与常规伊立替康相比，Onzeald半衰期明显延长，血浆和肿瘤部位中的药物浓度持续升高，血浆暴露（AUC）增加400倍，肿瘤部位最高血浆浓度（Cmax）升高达十倍。

NKTR181通过聚乙二醇侧链来降低μ阿片类激动剂loxicodegol穿过血脑屏障，在降低阿片类镇痛药成瘾性和滥用的同时，并具有显著的镇痛效力。

此外，小分子肽类-聚合物偶联物的研究也进入临床试验。补体C3的聚乙二醇化环肽抑制剂APL2，对阵发性睡眠性血红蛋白尿患者溶血有持续抑制的作用。在局部用药物开发中，聚乙二醇化小分子TrkA激酶抑制剂Pegcantratinib可显著缓解银屑病患者瘙痒症，目前正处于Ⅱ期临床阶段。

新技术不断拓展

　　

除常规的小分子聚合药和大分子聚合药，聚合物偶联药还在其他新的技术领域探索。

树枝状大分子是三维球状结构纳米聚合物，具有多种药学用途。第一个树枝状大分子药物SPL7013（VivaGel）已经获得澳大利亚和欧盟批准，用于治疗细菌性阴道病。VivaGel是基于聚（l赖氨酸）树枝状聚合物的局部杀菌剂，其中树枝状大分子本身就是活性药物。聚（L赖氨酸）树枝状大分子-多西他赛偶联物DEP docetaxel也正在开发中，Ⅰ期临床试验结果显示其比普通多西他赛具有更高的安全性、更长的血浆半衰期和更高的总体药物暴露。

聚合物纳米粒子是具有纳米级的胶体载体，已被广泛用作药物递送载体，但迄今尚无产品上市。进展最快的是具有共价包埋的多西他赛核心交联的聚乙二醇-聚合物胶束CriPec docetaxel，已进入Ⅱ期临床阶段。

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