非“替尼类”激酶抑制剂大有作为

“替尼类”还有下半场

在过去的30年里，激酶作为药物靶点进行了深入研究，迄今FDA已批准了40多种激酶抑制剂。这些药物主要是酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，即所谓的“替尼类”，用于治疗癌症疾病。

然而，在癌症类几乎已用到极致的“替尼类”，却在非癌症领域的研究继续大放异彩，如BTK抑制剂用于类风湿关节炎，VEGF类抑制剂用于湿性年龄相关性黄斑变性。

在肿瘤领域，非“替尼类”激酶抑制剂新靶点的研究还在继续，并取得了不少成果。

肿瘤领域：新靶点不断涌现

在肿瘤领域，新靶点促使更多新的激酶抑制剂正在快速发展。目前除了RTK，已有多种极具希望的新激酶抑制剂进入临床试验或者处于临床试验前期（见表1）。

靶向转录因子类

涉及靶点： CDK7、CDK8、CDK9

转录因子是癌症中最常见的失调基因，靶向转录因子类激酶抑制剂可预防细胞恶性演变。目前进入临床试验或者处于临床试验前期的研发靶点涉及周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDKs），包括CDK7、CDK8和CDK9。

CDK7具有活化调控细胞周期（通过活化CDKs）和参与转录调控的双重作用，能够磷酸化RNA聚合酶Ⅱ的C末端结构域，进而影响RNA和蛋白质的合成。研究表明，CDK7与多种血液瘤和实体瘤的发病机理有关。Syros公司是控制基因表达的药物开发领域的领导者，其开发的CDK7抑制剂SY-1365，目前正在进行针对卵巢癌和乳腺癌的Ⅰ期临床试验。

CDK8的基因产物具有促进细胞周期时相转变、启动DNA合成及调控细胞转录等功能，在细胞的增殖及分化中起重要作用，其异常表达可加速细胞周期的运行，并与子宫颈癌、结直肠癌、胃癌、恶性黑色素瘤等恶性肿瘤的发生、发展及预后相关。默沙东的2个CDK8抑制剂都处于临床前研究阶段：印尼海洋海绵中提取产物cortistain A用于急性髓性白血病（AML），而小分子CCT251545对乳腺癌和结肠直肠癌潜力。Biocad公司的BCD-115用于ER+和HER2-局部晚期和转移性乳腺癌，已进入Ⅰ期临床试验。

CDK9属于丝氨酸类激酶，主要在转录延伸的调控中发挥作用，CDK9抑制剂可引起肿瘤细胞凋亡。Flavopiridol为多靶点CDK抑制剂，具有对CDK9抑制作用，用于复发和/或难治性AML治疗，目前进入Ⅱ期临床试验。目前唯一进入临床试验中的CDK9选择性抑制剂是拜耳的BAY1251152，用于晚期血液癌和晚期癌症，处于Ⅰ期临床研究中。

CDK12和CDK13在转录调控中的机制研究较少，但两者可能与转录延伸和RNA加工基因的调控有关。CDK12/13的抑制剂目前研究处于非常早期阶段。

靶向免疫调节类

涉及靶点： TAM激酶、CSF1R、PI3Kδ、PI3Kγ

肿瘤微环境通常具有调节性免疫抑制性T细胞数量增加，从而引起疾病进展和转移的特点。T细胞检查点抑制剂重新激活免疫系统以清除肿瘤，已成为针对癌症治疗有效方法。FDA已批准该领域的药物用于转移性黑素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、头部和颈部鳞状细胞癌（SCC）和膀胱癌，其他适应症还在临床试验中。目前，靶向免疫调节类肿瘤治疗研究项目主要涉及TAM激酶、CSF1R、PI3Kδ和PI3Kγ靶点。

TAM激酶（包括TYRO3、AXL和MER）在免疫系统调节中起着关键作用，抑制这些激酶可能治疗肿瘤、缓解免疫抑制或作为疫苗佐剂。首个进入临床试验的AXL抑制剂BGB324，正在进行治疗急性髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）的Ⅱ期临床试验。该抑制剂与多种抗肿瘤药进行组合研究，与厄洛替尼联合治疗非小细胞肺癌已进入Ⅱ期临床阶段。此外，还有TYRO3+AXL+MER或AXL+MER抑制剂用于治疗AML的项目，目前处于Ⅰ期临床阶段。

CSF1R（巨噬细胞集落刺激因子1受体）在健康组织中协助巨噬细胞抑制受损组织处的免疫反应，同时通过促进血管再生来加速愈合。然而在癌症中，这个功能却被用来促进肿瘤的生长。诺华正在开发的CSF-1R抑制剂BLZ945目前正处于治疗晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床阶段。

PI3Kδ（磷脂酰肌醇3激酶δ）和PI3Kγ（磷脂酰肌醇3激酶γ）在免疫功能中发挥着独特和互补的作用，因此对PI3Kδ和PI3Kγ的双重抑制是针对血液系统恶性肿瘤的有效策略。去年10月，FDA批准首个PI3Kδ和PI3Kγ双重抑制剂Copiktra（duvelisib）用于既往至少有过两种治疗的复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病/淋巴细胞性淋巴瘤。该药用于惰性非霍奇金淋巴瘤的研究处于Ⅱ期临床阶段，用于T细胞淋巴瘤的项目处于Ⅰ期临床阶段。

与免疫疗法组合

涉及靶点： PI3Kδ、CSF1R、AXL、PI3Kγ

研究发现，现有的激酶抑制剂与T细胞检查点阻断可以起到有效协同作用。

PI3Kδ抑制剂TGR1202（umbralisib）目前联合多种免疫疗法制剂进行数种临床试验。IPI-549与PD-1抗体nivolumab组合用于晚期实体瘤目前正在进行Ⅰ期临床。

另外，丝裂原活化蛋白激酶（MEK）、癌基因核粘着斑激酶（FAK）、表皮生长因子受体（EGFR）等激酶的抑制和免疫疗法组合使用，都在进行前期研究中，未来有可能是肿瘤的新治疗策略。

非肿瘤领域：研发全面开花

实际上，除了癌症之外，研究已经证明激酶功能失调在免疫学、炎症、退行性疾病、传染病等领域中也起重要作用。特别是在自身免疫疾病和退行性疾病领域，已有不少激酶抑制剂项目已进入Ⅱ期临床及更后期阶段（见表2）。

自身免疫疾病

涉及靶点：  JAK、BTK、PI3Kδ、PI3Kγ

2012年FDA批准了pan-JAK抑制剂托法替布用于类风湿性关节炎（RA）治疗,后来扩展适应症用于银屑病关节炎和溃疡性结肠炎，从而证明激酶抑制剂可以开发成安全有效的炎症性疾病治疗药物。托法替布的批准，促使激酶抑制剂在炎症性疾病的研究激增。

目前多种具有不同选择性特征的其他JAK激酶抑制剂正在用于治疗自身免疫性疾病（包括银屑病、斑秃、强直性脊柱炎和狼疮）研究中。寻找最佳JAK选择性特点研究有可能是获得第二代JAK抑制剂的关键。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）除了被作为治疗恶性血液肿瘤的重要靶点外，还参与炎症反应。目前包括默沙东（M2951、Evobrutinib）和新基（CC292）等公司正在开发BTK抑制剂，已进入Ⅰ期或Ⅱ期临床阶段。

Plexxikon/第一三共开发的CSF1R抑制剂PLX3397处于晚期临床研究中，用于治疗关节疾病色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS）和腱鞘巨细胞瘤目前已进入Ⅲ期临床段。

PI3Kδ和PI3Kγ双重抑制在炎症性疾病的研究也正在进行中。例如，PI3Kδ/PI3Kγ双重抑制剂IPI-145（duvelisib）在类风湿关节炎小鼠模型中具有有效的关节保护作用。此外，该药对轻度过敏性哮喘的Ⅱa期临床试验达到了多个次要终点。

诺华开发的Leniolisib（CDZ173）是一种高选择性PI3Kδ抑制剂，目前正在进行活化的PI3K综合征1型（APDS）的Ⅱ/Ⅲ期试验。临床研究显示，Leniolisib能够使过渡性B细胞水平正常化，减少衰老T细胞和炎症标志物的数量，并减少淋巴结和脾脏体积。Leniolisib目前还正在进行自身免疫性疾病原发性Sj?觟gren综合征的Ⅱ期临床试验研究。

退行性疾病

涉及靶点： VEGFR、PDGFR、SRPK1

退行性疾病是大量未满足医疗需求的领域，随着人们平均寿命逐渐延长，患者数量预计会急剧增加。由于目前对大多数疾病的发病机制认识不足，这一领域新药开发面临巨大的挑战。

尽管面临多重挑战，但最近激酶抑制剂湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）中的血管生成等领域已取得了一定的研究结果。

VEGF和血小板衍生生长因子（PDGF）途径在血管形成中起互补作用，VEGF支持新血管生长，PDGF稳定成熟血管。新型口服VEGFR和PDGFR双重抑制剂X-82，在临床前研究中显示出对湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的益处，X-82正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。此外，诺华最近报道了一系列口服的VEGFR抑制剂，可选择性地在眼组织中积聚，减少了治疗期间发生全身效应的可能性，有显著改善患者舒适性、依从性和眼睛安全性的潜力，并且在某些情况下可能预防第二只眼睛发生疾病。

SFRS蛋白激酶1（SRPK1）是VEGF途径的上游靶点，目前第一个选择性SRPK1激酶抑制剂SPHINX31滴眼剂处于临床前开发中，其局部给药后能够穿透眼部，避免脱靶效应，临床前研究显示其具有抑制血管生长和巨噬细胞浸润作用。

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