注射剂一致性评价起航

立项能力与注册报批策略“大比拼”

仿制药一致性评价走向纵深：6月3日，CDE发布第22批化学仿制药参比制剂目录的公示，涉及495个品规。稍微细看，这是继上批目录首次出现200多个注射剂参比制剂后，注射用奥美拉唑钠、左氧氟沙星氯化钠注射液、注射用醋酸亮丙瑞林微球等230多个注射剂加入一致性评价的大潮。

自2017年底CDE征求《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》意见以来，注射剂一致性评价已然全速、全面展开。此外，目录中还出现特殊剂型，包括散剂、吸入剂、微球等，大有只争朝夕的味道。

在带量采购的背景下，复杂的注射剂、长半衰期药物、高变异药物等特殊固体制剂等仿制药如何开展BE试验？这是一场难度系数更高的新考验。众药企、BE临床试验机构、CRO等又将如何重塑价值链？整个医药行业均在寻找答案。

注重原研药解析

自丙泊酚中/长链脂肪乳注射液去年申报一致性评价后，其BE试验申请已达14个，国内生产厂家数达105个的注射用奥美拉唑钠，也有5个提交一致性评价补充申请。仿制药一致性评价开启新征程。

“以脂肪乳型注射剂BE试验为例，主药纯度的差异会导致杂质增多，进而带来不良反应。如有药厂购买头孢氨苄原料药，药典标准纯度不得少于95%，然厂家若购买纯度为96%的原料药，如果不研究另外4%的成分组成与比例，结果就会出现疗效差、不良反应发生率高的风险。辅料处方及质量不同也会影响药效，如崩解速度减慢、溶出度减少等都会降低药效。”国家GCP检查专家、南方医科大学南方医院药物临床试验中心主任许重远教授近日在粤港澳Ⅰ期＆BE（一致性评价）临床研究联合平台发展与合作论坛上做专题案例分析时如是说。

他提醒业界：“粒径是影响这类注射剂稳定性和吸收消除的关键。如乳浊液型注射剂的质量要求对乳粒大小均匀性、稳定性要求很高。”

除普通片剂、胶囊剂外，贴剂、粉雾剂等的一致性评价也陆续提速。浙江大学医学院附属第一医院Ⅰ期临床研究专家申屠建中教授则表示：“目前国内很多药厂对原研药解析得很不够，这是一个值得重视的问题。如奥美拉唑要了解可控的误差及变异的影响因素，包括工艺研究、原辅料等方面的解析。坦率来讲，开展二类、四类药物的一致性评价，技术上有难度。且药学等效不等于生物等效，生物等效不等于临床等效，即便临床等效也不等于可替换，因此很多医生是不愿意替换的，这类仿制药需积极开展BE预试验。”

越来越多的企业开始开展复杂药物的BE研究，如吸入剂、眼科用药等非口服用药剂型，原研数据解析很重要。

过评走好“三步棋”

从近半年的运行来看，带量采购不仅带来前所未有的药价52%平均降幅，更重要的是，仿制药行业竞争格局大变，一致性评价成了准入门槛。

众生药业临床事业部总监李海军坦言：“新游戏规则下，药厂如何取舍至关重要。仿制药一致性评价项目一旦立项，如何高效优质完成BE项目就成为首要考量因素。厂家需要和医院、有稳定优质服务的CRO公司合作，因而选题立项能力的提升可提高研发成功率。尤其当原研药尚未在国内上市时，考验企业的选题判断能力，因此药企应注重立项专业人才的培养，项目必须同时满足市场和临床需求，否则机会和时间成本就很大。”

如果把立项能力看作仿制药过评的第一关，那么在冠勤医药（广州）有限公司董事长梁青看来，原料药把控能力是仿制药企业开发制剂的第二关。

“带量采购给行业带来的最大转变就是，企业必须为价格战做准备。如果没有原料药的把控权，基本上做制剂是比较谨慎的，这是传统制剂企业项目评估时首先要考虑的。环保压力越来越大，制剂企业对原料药的重视程度提升到前所未有的高度。”梁青直言。

诚然，南京正大天晴首家通过瑞舒伐他汀钙片一致性评价，但在“4+7”中却是京新药业中选，这就是典型的原料药受制于人的案例。尤其是对很多慢病用药量高、市场大、价格低的品种而言，原料药价格至关重要。把控不了原料药，就很难有竞争力。

目前，已有19个药品过评数量达到3家以上。其中，富马酸替诺福韦酯二吡呋酯片和苯磺酸氨氯地平片过评企业达到8家，有多个过评企业达3家的产品在集采中占据排他性优势。

梁青认为，自身有技术实现能力的大药厂或与CRO合作的企业，注册报批能力也是一个很重要的关口。“作为CRO企业，这一点感触同样深刻，准确理解厂家的需求，有效配合医院执行是CRO公司把创新药做出特色的基础，但注册报批能力是产品获得市场准入的最后关口，考验企业对法规政策的解读和预测能力，资料撰写能力及人脉沟通能力等。此外，同样的产品申报，有的采取先撤回产品申报再做BE以新4类申报上市，不仅获得优先审批资格，还能因BE结果可视同通过一致性评价实现弯道超车。CRO公司在这方面体现的专业技术及服务能力格外重要，注册报批能力是决胜仿制药过评的关键因素之一，可高效促进研发少走弯路。”

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