盐酸考尼伐坦关键中间体合成新工艺

盐酸考尼伐坦（Conivaptan hydrochloride）是精氨酸加压素（AVP）V1a和V2受体的一种非肽类双重抑制剂，主要用于血容量正常的低钠血症（常伴发于抗利尿激素异常分泌综合征、甲状腺机能减退、肾上腺机能减退或肺部疾病）住院病人的治疗。

2-甲基-6-对甲苯磺酰基-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮革为盐酸考尼伐坦生产中的关键中间体，目前，该中间体的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不适合工业化生产。前不久，山东罗欣药业集团股份有限公司的王向锋等人经过深入研究，对该中间体的生产工艺进行研究和改进，提出了一条新工艺，并撰文发表在近期的《中国医药工业杂志》上。

新工艺以对甲苯磺酰氯为起始原料，先和苯胺进行反应，得到对甲苯磺酰苯胺，再与4-氯丁酸甲酯在聚乙二醇400和混合碱（NaOH+Na2CO3）存在下发生N-烷基化反应，然后进行水解反应，得到4-（N-对甲苯磺酰基苯胺基）丁酸，再在多聚磷酸作用下，经傅-克酰基化反应后，再经过氯代反应，得到4-氯-1-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并氮革-5-酮，最后再与盐酸乙脒反应，制得该关键中间体2-甲基-6-对甲苯磺酰基-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮革，反应总收率约为54.3%，适合工业化生产。

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