生物类似药放量攻略

随着今年2月国内首个生物类似药获批，业内外对生物类似药“黄金时代”充满期待。

从市场角度看，参照最早开始批准生物类似药且获批上市品种数量较多（50个）的欧洲市场，预计生物类似药的陆续上市会带动生物药整体平均销售价格下降10%～40%。对于中国而言，“放量与否”无疑是这个产业发展的关键，该如何解开这个难题呢？

标准化生产如何突破？

从全球范围看，目前生物类似药类主要涉及单克隆抗体生物类似药、胰岛素、干扰素、非格司亭、EPO、生长激素和促卵泡激素等。

不同于化学仿制药和小分子生物药，生物制剂自身结构的复杂性决定了生产商无法生产出一个与原研药完全相同的生物类似药。即使氨基酸序列高度相似，宿主细胞、给药途径、剂量和频率不同，生产工艺与设备不同，都会导致其临床疗效和不良反应表现出非常大的差异。相同氨基酸组成的蛋白在不同生产条件下，会接受不同的化学修饰，也有可能变得更容易或更难发生错误折叠、积聚。

由于生产过程中任何步骤的改变都可能改变生物制剂的结构、生物活性、有效性和安全性，生物类似药的生产须由企业通过公开或已知的信息确定一个生物制剂的结构和其生物特性，然后开展逆向工程来研究药物的生产过程，再通过严格的检测和验证，来确定生物类似药和原研药的表现尽可能相似。

因此仅在研发阶段，投入成本就相对化学仿制药更高。公开数据显示，截至2019年1月，复宏汉霖研制的利妥昔单抗注射液（包括非霍奇金淋巴瘤适应症及类风湿关节炎适应症）已投入研发费用约45,365万元。

规模化生产，谁占先机？

业内人士指出，随着越来越多海归专家参与，国内生物药技术正在提升，特别是大规模生产方面，包括工程细胞大规模培养、高表达载体构建、高通量细胞培养筛选等关键技术上取得了突破，在反应器规模上也有了数量级的提升，从而满足工业化生产的需求。

以复宏汉霖为例，具备单抗前期筛选、细胞株开发、细胞培养工艺研究、下游蛋白纯化、制剂开发的一体化平台，可以说是他们成为先发者的关键。拥有单克隆抗体的开发能力，能够针对特异靶点，采用噬菌体展示、杂交瘤技术、抗体人源化和亲和力成熟等抗体工程技术，制备具有高亲和力并具有显著体内和体外生物学功能的治疗性单克隆抗体。

有平台优势的企业又如百奥泰组建的细胞内抗体筛选及捕获技术平台、酵母抗体展示技术平台、抗体生产平台；药明生物的无暇细胞系开发平台等。

在规模化生产方面，国内目前具备规模化生产水平的企业并不多。因此对于目前已有一定规模生产线的复宏汉霖、信达生物、药明生物、中信国健等企业而言，正是抢占先发的好时机。

医保何以成为破局关键？

对于国内生物类似药上市后能否实现原研替代，分析人士大都抱谨慎乐观态度。

参照在欧洲市场首个上市生物类似药的市场份额替代速率曲线，广证恒生的研究团队预计，我国生物类似药上市后将步入指数增长期和稳定期两个阶段。但总体替代速度预计相比于欧洲较慢，主要原因：一方面，欧洲对生物类似药的监管政策环境更为完善和包容，人们对生物类似药的接受程度较高；另一方面，布局欧洲市场的生物类似药企业多为全球综合型药企，其研发生产及销售能力高于国内药企。

考虑到费用问题，实现替代的最大推力或来自医保。

事实上，近年国内医保对生物药的覆盖程度正在不断增加。不久前，汉利康被正式纳入医保。从时间节点看，2009年前单抗药物由患者自费，2009年后有7个单抗药物相继进入部分省乙类医保目录；2017年2月人社部公布新版医保目录，首次将2个单抗药物纳入国家乙类医保目录；2017年4月人社部开启医保药品目录谈判，将8个单抗产品纳入谈判药物目录，结果有6个单抗药物谈判成功并被纳入医保目录。而到了今年3月，广西发布“纳入36种国家谈判药品集中采购的谈判药品仿制药品种的通知（第四批）”，其中复宏汉霖利妥昔单抗赫然在列，以1648元（100mg/10ml/瓶）的价格在广西挂网，与原研药相比单价便宜了近800元。

分析人士预计，随着复宏汉霖利妥昔单抗纳入医保逐步放量，有望在国家进口替代的大环境下夺取更多市场份额，国内正式进入生物药的仿制药时代。

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