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研判国际经验 中国生物类似药抢跑

发布时间:2019-07-22 17:31:58作者:生物类似药专题策划来源:医药经济报

研判国际经验

中国生物类似药抢跑


从国际经验来看,生物类似药(Biosimilar)是解决生物制品医疗费用过高的重要替代手段。基于原研生物制品研发经验和已有安全有效性信息,生物类似药上市需要提交的数据通常比原研生物制品少,研发成本低、时间短,这无疑有助于满足患者未被满足的临床需求。

前美国FDA高级审评员、白橡树医药咨询有限公司(简称“白橡树咨询”)创始人赵孝斌认为,中国虽然在生物类似药的全球舞台上稍显“迟到”,但这种后发奋进同时也是一个优势,因为监管机构政策尺度、环境和产业链上下游参与者都将受益于欧美日韩同行的经验。

考虑到中国药品监管环境过去几年显著改善,业内认为仿制药和生物类似药提供了极具吸引力的医疗需求解决方案。据IDG和白橡树咨询联合发布的《EXECUTIVE INSIGHTS:BIOSIMILARS IN CHINA》报告显示:生物类似药的市场成功,客观上与建立一个强大的生态系统密切相关,该生态系统能够在严格监管的基础上,向医生和患者提供这种新型治疗类别的产品,确保通过有效的供应链获得药物。

事实上,欧洲最早采用生物类似药的一个关键因素正是其良好的产业生态,诸如部分北欧国家拥有世界领先的生物类似药使用率,这得益于当地招标系统和鼓励医生主导“处方替换”的国家政策;2009年,美国出台了《BPCI法案》,该法案为生物类似药提供了监管批准途径——公共保健服务(PHS)法案351(k)。

在1997 年金融危机后,韩国政府将生物制品产业定位为新的支柱产业并大力扶持,采取了促进一流研究机构研究人员创业、对民营企业开放生物制品技术开发设施等措施;2009 年,日本药品与食品安全局( Pharmaceutical and Food Safety Bureau,PFSB) 发布多项涉及生物类似药研发注册、审评审批、药品命名等事项的指导文件,为加速生物类似药的研发上市提供了良好契机。

不难看出,生物制药转型升级是提振医药工业的重要出路。珠海市丽珠单抗生物技术有限公司总经理傅道田认为,面对医疗费用的快速增长,中国正在寻找应对措施,从而在一定程度上满足老百姓的用药需求。“创新药研发需要扎实的研发平台,如果能在中国研发生产出安全有效、保质保量的Biosimilar,能为创新药的研发打下基础,中国的生物制药研发和市场潜力非常值得期待。” 



缩短审批时限 欧洲先发优势明显


本报记者 胡睿


欧洲药品管理局的专家圭多·拉西教授在接受媒体采访时说:“现在,生物类似药已经是欧盟地区所提供的生物疗法的一个组成部分。”

采访中,记者了解到,目前欧洲各国对生物类似药的支持力度很大,除了在支付手段上实行医保控费,将医生自身的利益和生物类似药的使用挂钩之外,欧洲各国大部分都有专门的项目协助生物类似药的学术推广,提高医生和患者对生物类似药的接受程度,甚至有些国家会规定医生生物类似药的用量要达到一定的配额。

前瞻产业研究院报告显示,前期进入市场较早的生物类似药市场份额增幅明显。例如,G-CSF、EPO、人生长激素的生物类似药都已经进入欧洲市场超过9年时间,2016年市场份额分别达到88%、62%和39%。用药周期短、医生或患者更容易改变用药选择、生物类似药数量较多,是G-CSF能够达到较高市场份额的原因之一。

有专家指出,同化学仿制药相比,生物类似药的技术和投资门槛较高,所需的研发时间也较长,但由于此类药品能够更好地满足公众对生物治疗产品的需求,很多国家目前非常重视生物类似药的研发和管理,并出台了较多针对生物类似药研发的指导原则。

最短审批为9个月

生物类似药,是指在质量、安全性及有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。

2006年,Sandoz的Omnitrope作为第一个生物类似药在欧洲获批,而像单克隆抗体(mAbs)这样更大的生物类似分子又用了7年的时间进入市场——2013年6月,英夫利昔单抗生物类似药在欧洲上市。

瑞格律师事务所王凯玲在发表的一篇文章中写道,近年来美国FDA和欧盟EMA都就生物类似药出台了相关的法律、法规和技术指南。技术指南文件就每一主要产品分类和生物类似药研发的每一阶段作出规定。

另外,在欧盟和美国,生物类似药可以简化审批流程。比如,在美国,《生物制品价格竞争和创新法》基于《公共卫生服务法》(Public Health Service Act)第351(k)条给予生物类似药简化审批流程。生物类似药可根据“美国FDA先前就参照药作出的安全、纯净及有效的结论与决定的公开信息以证明其安全性与有效性,而无须提供完整的具体产品、非临床和临床数据”。

生物类似药审批流程下实际所需的审批时间要远远短于创新型生物制药。2014年7月,诺华公司递交了Zarxio的351(k)申请, 证明Zarxio与安进公司的Neupogen具备相似性。在收到诺华公司申请的9个月后,FDA批准了Zarxio,使该药成为美国首个获批使用的生物类似药。

根据美国和欧盟的法规,只要参照药与在欧盟或美国获批的药物之间通过桥接试验证明具有可比性,在欧盟或美国以外其他地区获批的药物亦可作为参照药。需要注意的是,在欧洲,如果选择海外获批的药物作为参照物,其只有经与EMA执行同样的科学和监管标准的监管机构审批后,才可以作为参照药。

缓解巨额医疗付费压力

有专家指出,生物类似药高度类似于其原研药品,相对于原研药品的价格优势,欧洲各国付费方期待生物类似药能够缓解卫生系统面临的巨大财政压力。

目前,生物类似药的上市许可一般通过欧洲药品管理局进行。欧洲药品管理局要求生物类似药的生产厂家通过全面的一致性试验证明生物类似药和原研药品的“相似性”。在获得上市许可批准之后,生物类似药的定价以及是否进入医疗保险目录由欧盟各个国家独立决定。

对于生物类似药,欧洲五国有三大类市场准入和定价相关政策,包括:价格控制,如法国、意大利和西班牙的(半)强制价格干预,德国和英国的厂商自由定价;需方教育,如德国和英国大力推动对需方(医生、患者)的教育培训;以及需方财政激励,如付费方对医生或者医院实行财政激励,鼓励其广泛使用生物类似药。

生物类似药的性质决定了医生和患者对其临床疗效和安全性认识上存在一定程度的不确定性。因此,推动生物类似药广泛使用的关键在于解决不确定性带来的顾虑。相比价格控制,针对需方的政策,包括需方教育配合需方财政激励,会取得事半功倍的效果。



FDA发布指南 指明原研替代路径


本报记者 李芳晨


5月10日,美国FDA完成并发布了生物类似药原研替代指南,给生物类似药企业提供了一条明确的路径来证明其产品与原研药具有可替代关系。

虽然化药仍占全球在研药品份额的50%,但生物药正在迎头赶上。数据显示,2017年全球在研生物药占整体比例的37.8%,紧居第二,其增幅高达15.1%,远高于化学药的4.2%。从全球各大制药巨头公布的2018年财报来看,随着全球生物药的快速发展,2018年全球销售额TOP10药物中,生物药占据8席,合计销售额约681.01亿美元。

美国出招试图改变落后局面

伴随原研生物药专利到期与生物技术的不断发展,以原研生物药质量、安全性和有效性为基础的生物类似药研发,有助于提高生物药的可及性和降低价格,满足群众用药需求。然而本该在美国市场上大有作为的生物类似药,发展却较为滞后。据新药研发监测数据库(CPM)显示,目前FDA仅批准19个生物类似药,而同时期欧洲EMA已经批准了55种。

FDA官员表示,阻碍生物类似药原研替代的主要原因是没有一条明确的可替代性证明路径(BE方案)。而本次FDA发布的生物仿制药原研替代指南给生物类似药企业提供了一条明确的路径来证明其产品与原研药具有可替代关系。

毫无疑问,该指南对于美国生物药市场可能有着巨大影响。国内某生物医药研究中心研究员表示,随着Herceptin、Invega Sustenna和Orencia等5个重磅药品专利于2019年到期,一场原研药商和仿制药商之间没有硝烟的战争就此开始。仅在美国,预计到2021年有超过70个生物药专利到期。

中国抢跑

同时,这对于我国生物类似药企业也具有十分重大的意义。自2015年起,原国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》等政策文件,让生物类似药相关规范逐渐与国际接轨,国家“重大新药创制”等项目资金配套,给予国内的生物类似药企业可持续的发展空间。

统计数据显示,中国目前在研生物药数量已列居全球第二,仅次于美国。截至2018年11月,中国生物药领域分别有90项单克隆抗体、41项重组蛋白及41项疫苗制剂处于临床阶段,多聚焦于抗肿瘤、抗感染等疑难疾病领域。

我国生物类似药起步较晚,2019年2月25日,国家药品监督管理局批准首个单抗生物类似药——复宏汉霖的汉利康上市。3月28日,汉利康作为2017年36种国家集中采购谈判药品的仿制药品种纳入广西医保。国家和地方医保的覆盖过程,为生物类似药发展提供了有力支持,也拉开了我国生物类似药抢跑的序幕。对此,浙江省食品药品监督管理局药品注册处负责人认为,未来5年将是生物类似药市场发展的好时机。

行业分析报告也明确指出,生物类似药将是全球生物药市场增长的新引擎,并凭借价格优势快速抢占市场份额,具有先发优势的生物类似药企业往往能够独占鳌头。报告中还提到未来生物类似药在我国患者中的渗透率或许也将进一步提高。全球生物类似药市场规模正处于快速增长阶段,其增速远超原研生物药。随着越来越多单抗类似药的获批,生物类似药的市场规模增速呈现增长趋势。

不论是学界观点或是近日FDA新颁布的生物类似药原研替代指南,都预示着生物类似药替代原研药的发展前景一片光明。中山大学肿瘤防治中心专家认为,对于生物类似药制造商来说,他们必须开发新的细胞系,独立重新制定整个制造过程,但能否达到原研药相似的疗效和安全性,依然有待验证。关于生物类似药的安全性与有效性,国家也陆续出台相关监管政策,未来生物类似药的疗效、安全性可以达到与原研药一致,也将为更多医生和患者带来福音。



直接对标国际市场

日韩政策各具特色


本报记者 张蓝飞


全球生物类似药创新呈现出蓬勃发展的态势,各个国家及地区的监管机构也相继明确了技术指南要求。借鉴欧洲和WHO制度经验,韩国和日本的生物类似药研发创新直接对标国际市场,监管环境、制度生态逐步成熟,政策理念结合本国国情及产业实际各具特色。

申报思路:与国际接轨

韩国从政府政策、审评审批、监管环境以及产业发展上大力支持生物制药产业,并鼓励国内创新生物制品及生物类似药走向国际市场,目标是到2020年占全球生物类似药市场份额的22%。

2003年5月,韩国食品药品管理局(KFDA)首次发布《生物制品审评与批准条例(MFDS通知)》,包括生物类似药的条款,并逐年修订;2010年3月,KFDA宣布了生物制药政策,为支持生物类似药发展,尝试将生物类似药的开发和批准时限压缩至3~4年,从而令韩国的生物药企业在亚太地区甚至在全球生物类似药市场中的竞争力逐年增强。

2016 年7月,韩国新修订的《生物制品审评与批准条例(MFDS 通知)》明确把生物技术药品分为两大类——新药和基于数据评估的药品。

与韩国不同,日本生物类似药的制度体系和生态构建从整体上看比欧洲、韩国起步要晚,采取“稳中求变”的审批监管策略,沿用新药审批流程对生物类似药进行审评,保持审评政策框架的稳定性。虽然研发指导原则和技术指南出台较迟,但实施效果颇为显著。

2009年3月,日本药品与食品安全局(PFSB)发布4项涉及生物类似药的指导文件,其中《生物类似药的质量、安全性和有效性评价指南》指出生物类似药的产品范围及特征、研发原则和生产流程;同年7月,PFSB出台《保证生物类似物质量、有效性、安全性的问答指南》,要求生物类似药按新药流程开展注册审评,研发注册依据可比性和相似性原则,拟上市生物类似药在安全、质量和有效性方面应与参照药高度相似,但过程中所需的某些试验、研究数据可省略或简化。

价值挖掘:技术输出先人一步

围绕市场端,日本和韩国大力发展生物制药旨在满足国内市场的需求,同时目标拓展国际市场,围绕输出技术、合作开发、产品出口等挖掘价值链。

截至目前,日本已经上市了人生长激素、重组促红细胞生成素、肿瘤坏死因子α拮抗剂、胰岛素等多个品种的生物类似药产品;韩国企业在抗体类似药竞争中处于领先地位,监管部门已经批准了十余个生物类似药产品,其中Celltrion公司和三星Bioepis公司为代表,英夫利昔单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、阿达木单抗等明星品种生物类似药均已获批。

技术输出方面,韩国明显先人一步。今年1月,三生制药宣布与三星Bioepis达成合作协议,根据协议,三星Bioepis将负责多个生物类似药在研产品的生产和供应,并与三生制药开展一系列合作包括在中国的临床开发、注册和商业化,其中含有贝伐珠单抗生物类似药在研产品SB8。“三星Bioepis具有全球市场领先的生物制品研发和生产实力,结合三生制药在中国的整合平台优势,双方将为中国患者提供安全且可负担的生物治疗方案。”三生制药董事长兼首席执行官娄竞认为,持续加强本土企业在生物制药领域的领导地位,不仅需要内部研发,还需要外部战略合作。

当前,世界各国对生物类似药的注册审评安排不同,无不体现出围绕这一热门品类所引起的全球关注。可以看出,日本和韩国在针对生物类似药设置独立审评程序方面存在差异:日本生物类似药注册审评按照处方药中的新药流程进行,仅对提交的申报资料做出特殊要求;而韩国的生物类似药则遵循单独的程序。


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