为了增加知名度而申报IND的时代已经过去

6月16日，复星医药发布的公告显示，美国食品药品监督管理局(FDA)已于近日授予其新药ORIN1001用于治疗复发性、难治性、转移性乳腺癌(包括三阴乳腺癌)的快速通道资格。除了ORIN1001，复星医药还有5个品种中美双报。

6月12日，海创药业宣布其自主研发的抗前列腺癌新药HC-1119临床Ⅲ期试验申请正式获得美国FDA批准。HC-1119利用中国试验的数据，直接在中美进行Ⅲ期临床试验申报，并且获得了批准。这是又一典型的中美双报。

中国创新药研发能力不断增强，促使越来越多的国内药企将目光投向国际，在全球进行临床研究。“中美临床互认已经全面到来。”方恩医药发展公司董事长张丹博士在近日于广州举行的美国华人生物医药科技协会第24届年会上表示。中美临床互认对医药市场来说意味着什么？可能会有哪些不可预知的风险？中美双报对创新药来说会是推动力吗？

双报回报率或更高

去年7月，国家药品监督管理局（NMPA）发布的《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》让“中美双报”成为业内的热议话题。根据媒体统计，2017-2018年，中国企业在美获批的IND数量就多达50余个。

“恒瑞医药有7个产品同时在中美两地开展临床试验，是拥有中美双报品种数量最多的公司。紧随其后的是复星医药，有6个品种中美双报。亚盛医药的表现非常抢眼，是非上市公司中的领头羊，5个产品同时获得中美两国临床批准。”“研发客”近期统计称。

肿瘤治疗是中美双报产品中占比最大的种类，主要围绕PD-1、PD-L1等几个热门的老靶点。FDA中国办公室协调员王倩指出，美国市场的仿制药容量非常有限，当市场上已经有了三四个仿制药，中国企业再向FDA申报仿制药，面对的市占率将很不乐观。言下之意，创新药中美双报回报率更高。

张丹说：“中美双报是中国创新药的出路之一。”在中美开放临床数据互认的前提下，中美双报可以提高临床试验效率。自2017年加入ICH，2018年成为ICH管理委员会成员后，中国一直在推进加快新药审批。据官方数据，2018年中国获批上市新药48个，刷新新药审批纪录，其中10个是国产新药，但张丹指出，国内新药NDA获批率相对而言仍有提升空间。

目前，中美双报主要以IND申请为主，还没有在FDA通过NDA批准的中国创新药产品。6月7日，百济神州的泽布替尼获得FDA的快速审评通道资格，预计在2019年底或2020年初向FDA提交NDA申请。

哪些产品需要双报

美国医药市场规模高达4000亿美元，占全球市场的31%~36%。中国医药市场近年来增速较快，拥有最大的人口体量，且人口老龄化趋势不断加深，前景良好。“能有两个市场总好过一个市场。”张丹说。

但并不是所有企业、所有产品都适合中美双报。康希诺生物股份公司联合创始人、高级副总裁毛慧华博士认为，要看药物是否有临床需求，不仅在中国有临床需求，而是在美国乃至全球市场都有需求。“为了增加企业知名度而申报一个IND的时代已经过去了，企业申报也是为了获得利益，所以在申报前就要考虑能否满足临床病人的需求。”毛慧华表示。比如肝细胞癌（HCC）在美国是罕见病，在中国却是常见恶性肿瘤之一，HCC药物在中美市场的临床需求显然不在一个量级。

临床需求除了关注发病率，还要考虑现有和正在开发的竞争产品，以及其他技术和商业考量。从产品适应症分布看，目前肿瘤占据半壁江山，罕见病和抗感染品种的中美双报数量也处于相对领先位置。

审核标准中美有别

那么，令人眼热的“双报”捷径好不好走？可能存在哪些挑战？

中美创新药“双报”不应简单地把一个新药资料做成两套文件分别报送NMPA和FDA，而应该在ICH框架下同步开展两国新药开发，研发尽可能满足两国的法规要求。同写意的专家曾建议，产品立项应同时考虑两国情况，包括产品市场、竞争性药品、开发难度和开发周期，尽可能利用FDA的各种加速审评机制为产品开发提速。

中美双报的可行性建立在中美药品申报法规框架基本一致，但是在执行层面，中美还有明显差异。比如美国的NDA批准大部分情况下要求有2项关键性研究，中国通常只要求1个；美国接受全球的临床数据，中国只接受ICH成员国家的临床数据。中美双报前，企业首先要把握这些审核标准的不同。试验如何设计、如何开展才能同时符合中美两地的标准？这是企业亟待思考的问题。

Amarex临床研究总裁兼首席执行官Kazem Kazempour强调：“沟通是关键。”到美国申报，就要把握好每一次和FDA沟通的机会，尤其要充分利用好和FDA的Pre-IND会议，争取获取尽可能多的信息。这要求企业对自己的产品有比较清楚的认识和把握，提前准备，列好向FDA提问的清单，提高沟通效率和质量。

对比来说，美国对ICH标准的理解和经验更加丰富。美国的新药研发水平全球领先，新药审评经验也更多，王倩认为：“先在FDA申报，可能获得FDA的相关建议，或许对企业接下来跟CDE的沟通亦有所帮助。”

在对中美双报的可行性进行梳理时，毛慧华分析认为，法律基本框架相同，执行层面还有一些不同。此外，对欧美法规理解的程度、毒理研究的方案设计和深度、研发过程中试验设计和参数控制范围的考虑、厂房设施GMP合规性、临床试验方案设计、数据完整性等，都需要细致充分地考量。“潜在市场有多大？不能为了申报而申报。”毛慧华提醒。

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