默沙东日前宣布，将以总值7.7亿美元收购只有三年历史、不到10个员工的美国生物制药公司Tilos，但没有公开具体的首付和里程金。

值得注意的是，Tilos公司尚无进入临床阶段的项目。默沙东此番收购意欲何为？

Tilos公司的LAP

Tilos公司的核心技术是开发LAP多肽的抗体，作为自身免疫、纤维化和肿瘤免疫疗法。Tilos的创始人本是神经内科疾病科学家，在研究多发性硬化病动物模型时意外发现LAP的IO功能。但Tilos目前尚无进入临床的在研资产。

LAP全名为“潜伏相关多肽”，是与TGFbeta同宗共祖的一个多肽。TGF基因表达成前蛋白，水解后形成LAP和TGF。但分家后TGF与LAP还可以形成非共价复合物，作为控制TGF活性的一个机制（只有从复合物脱离才有活性）。LAP/TGF与免疫抑制性细胞如Treg、TAM、MDSC表面的膜受体GARP结合后，增加这些抑制性细胞对杀伤性免疫细胞的抑制活性。LAP抗体可以靶向LAP从而清除这些免疫抑制性细胞，以降低Treg等对杀伤性T细胞的抑制，间接激活免疫应答。LAP抗体也可抑制TGFbeta的释放，从另一个方面解除肿瘤微环境的免疫抑制。LAP的受体GARP还是一个IO靶点，是膜蛋白LRRC家族的一员。

当然，LAP不仅在免疫抑制性细胞表面表达，据说至少有十几种包含LAP/TGF的蛋白复合物在不同细胞表面以不同浓度分布在各种组织。TGF本身也是功能繁多、高度依赖环境信号的细胞因子。TGFbeta根据细胞环境不同功能可能截然相反，即使对同一类细胞既可抑制也可促进其增长。TGF与受体结合后激活转录因子SMAD，具体启动哪些基因的表达与当地的SMAD辅酶组成有关。

因为这些复杂因素，很多早期开发TGF抑制剂的厂家先后退出这个领域，目前只有一个叫做trabedersen的反译RNA药物进入Ⅲ期临床，但副作用严重。

K药助手

随着PD-1药物对肿瘤治疗前所未有的颠覆和其后第一波IO新靶点药物在临床的大规模受挫，业界似乎低估了这些“简单”靶点的复杂性。

TGF固然功能复杂，但可能也并不比PD-1、IDO这样的靶点更复杂。尤其是德国默克公司的Y-trap、PD-L1/TGFbeta双功能抗体M7824在Ⅰ期临床的优质数据公布后，业界对TGF的信心大增。今年2月，葛兰素以首付3.42亿美元、总值42亿美元获得了这个产品的合作开发权。礼来、辉瑞、诺华也有抗体或激酶抑制剂与PD-1组合在临床开发中，另一个以TGF为平台的Scholar Rock今年将其TGFbeta1抗体SRK-181推进临床研究。除了IO，TGF在纤维化疾病也有重要作用，去年年底吉利德以总额可达14亿美元的各种里程金获得SRRP的3个TGFbeta抗体在纤维化疾病全球权益的独家优先收购权。这个领域还有Formation Biologics、Isarna、Venn等企业参与。

K药对默沙东和肿瘤病人的重要性不言而喻，刚刚结束的ASCO上公布的数据显示了K药对晚期肺癌的强力疗效，令患者5年生存率翻了约4倍。尽管如此，仍有很多患者对K药无应答，所以寻找K药助手无疑是一个重要任务。

上个月，默沙东刚刚以10.5亿美元首付、11.5亿美元里程金收购了另一家年轻的生物技术公司Peloton Therapeutics，获得其RCC的抗HIF系列在研产品。此前，默沙东与几乎所有新机理肿瘤药物都有不同程度合作，其中与Incyte的IDO抑制剂、AZN的PARP抑制剂的合作力度较大。

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