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个性化的真实世界

发布时间:2019-07-17 15:31:20作者:王建新来源:医药经济报

2000年6月,时任美国总统克林顿迫不及待地召开了一个国际性的庆功会,宣布“人类基因项目”取得成功。在致辞中,他特别指出,这一工程的一个重要结果就是证明“人人生来平等并在法律上有权接受同等对待”。(All of us are created equal, entitled to equal treatment under the law.)有意思的是,克林顿在他的讲话中大谈人类基因项目对于医药科技发展的重要意义。因此,“treatment”这个词也可以引申为“同样的治疗”,因为全世界不同民族和肤色人群的基因组相似性高达99.9%。

但是,克林顿以及绝大多数科学家在那个时刻并没有意识到,这小于0.1%的差异,以及人类基因组中存在的基因多态性(Polymorphism),让我们每个人在面临致病因素时的易感性以及对药物治疗的敏感性都出现很大的差别。也就是说,虽然共享着99.9%的基因组,我们所处的真实世界是非常个性化的。


模拟很理想,真实很骨感


降压药被认为是近百年来研发得最有效的一类药品,也是使用最多的药物种类之一。目前我国这类药品是每年高达200亿元的大市场。

大规模的临床试验结果表明,如果通过用药降低5mmHg舒张压就可以降低34%的中风风险,降低21%缺血性心脏病风险。

但是,2009年发表的一个回顾性分析发现,只有10%的高血压病人缺血性心脏病风险降低了21%,而只有25%的病人中风风险降低了46%。这个结果只能说明——“模拟很理想,真实很骨感”。不但如此,这个真实世界的回顾还发现,如果我们把中风和缺血性心脏病看作一种“脑心血管疾病”,血压只是这类疾病的一个“症状”,而且还是一个不太可靠的“症状”。

另一个大类抗糖尿病药也有类似的情况。2015年一份来自日本的统计分析表明,常用的几大类抗糖尿病药的真实世界临床疗效,让医生有点难下药。虽然总体来讲,三类常用的抗糖尿病药都可以降低血糖,但不同年龄、不同血糖水平的人群的治疗效果却很不相同。在某些特定人群中,某些抗糖尿病药最好的结果居然是“无效”。

这类药物的研发是基于确定的生理和病理机制,因此应该是普遍适用于大规模患者群的,也是被临床试验证明的。因此,这些临床差异应该主要代表了真实世界中个体在药物受体和代谢酶活性等方面的差异。


肿瘤药或被细分成“孤儿药”


与这些药物的命运相比,肿瘤药物(尤其是靶点药物)就更进一步。

二十多年前,笔者在参加第一代靶点药物研发时就认为,我们所有的努力都是在一步步细分一个原以为巨大的市场。

是的,靶点药物这二十多年一直在跟随着肿瘤靶点的变异而发展。我们甚至已经不能排除某一天基于某种新变异而开发的肿瘤靶点药物成为“孤儿药”。这也是为什么目前肿瘤病人在接受治疗前都需要检查相关基因突变的情况。

而与肿瘤靶点药物,即使是所谓第二代、第三代药物相比,最新发展的个性化免疫药物,包括免疫细胞和肿瘤疫苗,则是把治疗性药物的个性化进行到底了。鉴于个体免疫系统严格的自我保护机制,目前的细胞药物依旧必须采用患者自身的细胞。因此,这类产品的质量在很大程度上取决于“原料”本身的质量,从而无法保证每次制备都可以达到一定的质量标准。另一方面,基于肿瘤新生抗原的个性化治疗性肿瘤疫苗虽然在生产过程中可以得到较好的质控,但是其临床疗效不但取决于个性化肿瘤疫苗设计的成功,也取决于患者是否足以产生相应的免疫反应。因此,临床疗效也必然是具有个性差异的。


“新酒”如何装入“新瓶”


如果我们从近百年来药物研发和临床使用的历史看就会发现,随着我们对于疾病的认识一步步深入到细胞、蛋白和基因层面,我们的新药研发思路也在一步步走向小众化和个性化。但是,直到个性化免疫治疗药物进入前沿,才让我们意识到,很多年来建立起来的关于药物研发、临床、生产、销售以及监管的制度化方法都不再适用了。这也导致了一些指南和政策上的延后或模糊。例如对个性化的细胞、疫苗等究竟是“药”还是“技术”这个问题的讨论,就反映了这种现实情况。

在医药创新的大趋势下,我们是遵循现有规范把“新酒”装进“旧瓶”,还是积极变革把“新酒”装到“新瓶”中去?这不仅考验着我们的智慧,也将对各种创新药的研发带来深远影响。

在世界各国的传统医药中,中医也许是最先提出和采用个性化治疗的医学,尽管我们还不能让这门传统医学与现代医学完美接轨,但中医“同病不同治”的理论,对于发展个性化医药治疗依旧不失为很好的启示。

中国人应该有这样的智慧。


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