中国的医药创新全面“开花”。近日，国家药监局发布《2018年度药品审评报告》。数据显示，2018年CDE审评通过的新药有106个，包括9个国内自主创新的Ⅰ类新药。如呋喹替尼胶囊、罗沙司他胶囊、马来酸吡咯替尼片等6个化学新分子实体药物和特瑞普利单抗、信迪利单抗2个PD-1抗体，以及重组细胞因子基因衍生蛋白注射液，还有67个进口原研药。

2019年上半年，国内Ⅰ类新药注册申报IND品种约57个。其中，石药注册申报国内Ⅰ类新药IND数量5个、正大天晴有4个。这些数字非常直观地呈现出中国药物创新的强大势头，中国已然成为全球医药创新赛道上的新力量。

然而，创新繁荣的背后也显示出大量的开发重复。以阿达木单抗的生物类似药为例，29个活跃项目中，处于注册阶段的有4项、临床阶段的有7项、早期阶段的有18项。替尼类高端重复早已出现，在日趋激烈的竞争中，选好研发策略对企业来说至关重要。依据企业自身特点寻求项目差异化、而不盲目扎堆开发热门产品成为全球化创新竞争的考题。

改良新药平台竞争力较量

就如何开展差异化创新，国家“千人计划”特聘专家、越洋医药开发有限公司创始人、董事长闻晓光博士青睐于做二类新药。“新药品注册分类政策将改良型新药列为二类新药，随之改良型新药的临床价值及药物经济性优势才真正被重视起来。在上一代产品的基础上进行再次开发省去了毒理、药效学实验等基础研究，开发周期短、投入小、成功率高，这类制剂创新不亚于新化合物的创新，缓控释制剂技术壁垒高、市场竞争力强。”

在闻晓光看来，“血药浓度平稳是缓控释制剂的关键，因此做二类新药核心壁垒就在于相关平台技术。举例来说，仅渗透泵这项技术目前就已开发出多个经典新药。最具代表性的就是治疗儿童多动症的经典老药哌甲酯1955年在美获批上市，由于没有更好的药物出现，哌甲酯经历了很多次开发，目前已是第八代缓控释产品，依旧热卖，创造了制剂改良的神话”。闻晓光认为，“超十亿美元的药物适合做改良型新药，通过缓控释技术开发针对美国市场的NDA（505（b）（2）药物和中国市场的二类新药以及中美高难度的仿制药。”

记者也了解到，目前改良型新药以口服缓控释制剂为主。百济神州与美国新基公司合作的紫杉醇白蛋白纳米粒也是改良型新药。

“制剂创新是未来的一个方向。如缓释微丸的工业化，一直是国内企业没能解决的问题，绝大多数研发企业没有中试设备或中试设备与生产设备不匹配，工艺参数无法向生产中转移。国内生产设备无法达到制备缓释微丸的基本要求，而进口设备由于价格的原因使很多企业无法承受。我们自主创新的平台技术很好地解决了这个问题，并在复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊、马来酸氟伏沙明缓释胶囊等产品改良中进行了很好的应用。”北京科信必成董事长王锦刚如是说。

再如群孔释放渗透泵控释片技术，由于半透膜均匀分布着大量的孔道，不会发生食物阻塞释放孔道的现象，安全性大大提高，通过此技术平台对盐酸文拉法辛群孔释放渗透泵控释片、盐酸多奈哌齐群孔释放渗透泵控释片等产品进行改良，市场效果非常好。

三个层次差异化突围

事实上，这几年大型药企的新药获批比例逐步下降，中小型公司的开发活跃度上升。而精准医疗的开展，使得新药成为“重磅炸弹”的机会越来越小。2018年FDA批准的创新药物中，少于20%的新药5年内预计销售额会超过10亿美元。在中国，如百济神州、康方等创新型中小企业多数成果输出到了国外，尔后又变身为进口药进入中国，国内大型药企则选择自建研发中心，后者会不会成为前者医药创新项目的“接盘侠”？

复宏汉霖联合创始人、总裁刘世高博士认为，这类合作的概率在增加。他解释说，“汉利康获批成为中国首个国产生物类似药与其差异化定位密不可分。2010年复宏汉霖起步做生物类似药时国内还没有相关指导原则，行业普遍认为氨基酸序列不一定要跟原研药一样，可以按创新药申报，还可不购买原研对照药，这相对来说更省钱、更快，但我们选择了严格按国际标准来开发生物药，这一策略为后期加分不少。后来CDE颁布了生物类似药技术与评价指导原则，我们的优势就非常突出了。再如，我们原来的贝伐单抗起初做的是非小细胞肺癌临床Ⅲ期，然而即将开始时，我们毅然决然把它换成结直肠癌mCRC。原因是，经过评估，非小细胞肺癌患者可选择最新的PD-1类的免疫治疗，但免疫治疗对mCRC的作用目前不是很大，于是贝伐单抗在适应症选择上及时做了调整。”

绿叶制药去年通过收购AZ的思瑞康及其缓释片在51个国家和地区的业务，获得拉美、非洲、大洋洲和东欧等全球高潜力新兴市场的商业覆盖。今年又借助其深耕心血管业务领域多年的优势，利用其优质的学术推广能力、广泛覆盖的商业网络进一步拓展血脂康胶囊的全球市场。

综合分析，未来创新药比拼要看三个层次：一是自身产品是否足够好；二是如果产品相同的话看研发策略的差异化，能否在适应症和商业上拥有更优的战略，能否设计更好的临床试验；三是商业化的差异化，这将基于具体产品和市场的特点来进行。

科睿唯安亚太区学术研究事业部伍洲博士告诉记者，“中小型药企产品获批比例增加，生物药潜力巨大。大型药企从Fast-follow到缩小差距，更早参与国际化竞争。创新机构则应重新审视差异化创新，创造成长的价值。资本的选择则是向创新源头集中、向领军企业集中；政府则是创造更好的开发、超前的政策环境激发全球创新的力量。印度药企通过与国内研发公司合作进入中国市场。印度太阳药业与成都先导药物开发的合作就是典型的例子。这两年‘一带一路’沿线国家的国际多中心临床试验越来越多。”

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