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药物性肝损伤发病机制

发布时间:2019-05-17 16:40:23作者:允慧来源:医药经济报

药物性肝损伤发病机制


药物性肝损伤(DILI)是指由各类化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构对住院或门诊患者的统计,其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%。由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据,故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。

我国人口基数庞大,临床药物种类繁多,人群不规范用药情况较为普遍,中草药和膳食补充剂(HDS)等应用较为随意,医务人员和公众对药物安全性问题和DILI的认知尚不够,因此DILI发病率有逐年升高趋势。又由于各地药物种类、用药习惯(剂量和疗程)、ADR报告执行力的差异,以及不同地区、不同种族及不同人群药物代谢酶的基因多态性等,使得DILI的种类和发病率也可能存在地区差异。

发病机制复杂

DILI的发病往往是多种机制先后或共同作用的结果,具体发病机制迄今尚未得到充分阐明,通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用。药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤,往往呈剂量依赖性,通常可预测,也称固有型。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。

特异质性肝毒性的发病机制是今年的研究热点。药物代谢酶系(细胞色素P450等I相代谢酶系和多种II相代谢酶系)、跨膜转运蛋白及溶质转运蛋白的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常,而人类白细胞抗原(HLA)的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答,这些基因多态性及其表现遗传特点可增加宿主对DILI的易感性。药物及其活性代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激可通过多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡。持久和过强的内质网应激反应(ERSR)将打破非折叠蛋白反应对应激的缓解效应,促进DILI进展。

Ⅰ相反应:将药物进行水解、氧化、还原,产生代谢产物,主要的代谢酶是细胞色素P450(CYP),CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6及CYP2E1等都是和DILI相关的关键性氧化酶,其中CYP2E1不仅参与药物的代谢,也是毒物前体成分的催化剂。

Ⅱ相反应:代谢产物与转移酶结合成新的化合物,通过尿液或胆汁排出体外,而当大剂量药物摄入,转移酶数量供给不足,代谢产物的蓄积对肝细胞直接打击,如此形成的肝毒素通常呈剂量及时间依赖性,且易受外界环境因素影响,是可重复的过程。

如何抗炎保肝

药物及其代谢产物可活化多种死亡信号通路,促进细胞凋亡、坏死和自噬性死亡的发生。适应性免疫攻击可能是DILI的最后共同事件。首先,细胞损伤和死亡所产生的危险信号可活化抗原呈递细胞而诱导适应性免疫攻击。其次,许多药物代谢产物可能作为半抗原与宿主蛋白结合形成新抗原。若适应性免疫应答针对新抗原中的宿主蛋白,将导致自身免疫应答;若识别新抗原中药物代谢产物,将导致抗药物免疫应答。

此外,适应性免疫应答不仅可以介导特异质型DILI,还可能引起肝外免疫损伤,产生发热和皮疹等全身性表现。炎症应答主要是与免疫激活及一系列相关细胞和分子事件的组合,炎症和药物暴露的相互作用是DILI发病机制的重要假说之一。

外源性炎症既是DILI的独立易感因素,也是促使DILI进展的因素。而药物或其代谢产物也可激发肝内炎症应答,促进DILI进展。药物在启动肝损伤的同时也将激发恢复组织修复。肝损伤启动后,若恢复性组织修复(RTR)缺乏则损伤速度进展,若RTR及时而充分则能限制和逆转肝损伤。因此,RTR是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。

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