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逆转复杂疾病 AI或大显身手

发布时间:2019-05-17 16:11:50作者:路人丙来源:医药经济报

逆转复杂疾病  AI或大显身手


多数复杂疾病老药只能缓解症状。而要逆转疾病进程,需要对病理过程有更深刻的理解,找到致病基因是个关键步骤。

人体基因学数据被认为是新药靶点最可靠的来源。由于动物基因敲除实验有物种差异,表型也不是直接的疾病,因而临床转化成功率有限。而如果人体基因变异与某个疾病相关,则转化成功率高很多,尤其是PSCK9之于心脏病这样的主导疾病基因。

但是,对于复杂疾病,很少有PCSK9这样的影响显著的单个决定性基因。通常,影响力最大的基因也只有很小的影响力。已有研究显示,对复杂疾病有影响的基因不仅数量巨大,而且覆盖整个基因组。而现有模型只是在考虑0.1%~1%所有SNP(单核苷酸多态性)时准确性最高。

AI解决大量基因数据难题

虽然一些复杂疾病(如糖尿病、精神分裂)可以遗传,但难以找到致病基因,即使有显著相关的基因加起来也只能解释很小一部分遗传表型。主要原因是,这些疾病由很多与疾病直接相关的核心基因造成,但这些基因的表达受更多常见外周基因影响。这些外周基因不直接参与病理过程,而是通过调控基因表达、蛋白修饰等间接影响核心基因表达,多数外周基因甚至并不表达任何蛋白。

多个研究表明,这些数量巨大的外周基因可以解释70%左右的遗传表型,但每个外周基因对疾病发生的影响都很小,所以基因组范围相关性研究(GWAS)研究无法把它们一一揪出来。

人体基因学数据正在以几何级数增长,大样本无疑可以发现更多贡献微小的基因,但如何把这些基因与病理机制和疾病联系起来,显然不是一件容易的事。

而这是AI和机器学习可以大显身手的领域。因为对于如此巨大数量的数据,人脑已经难以从中找出规律。

最近,《细胞》杂志发表一篇由芝加哥大学和斯坦福大学科学家合作撰写的文章,作者用一个简单数学模型量化基因差异与复杂疾病风险的关系。该研究尝试把所有相关基因(无论贡献大小)的合力用一个简单公式表达(称为全基因遗传性)。

事实上,GWAS是现在制药界投入较大的领域。最近Insitro高调融资,显示投资者对这个技术平台的青睐。

新药发现切入点  

当然,即使确定出一万个与精神分裂有关的基因,对新药发现也并无太大帮助,因为你不可能同时调控一万个靶点,安全调控一个靶点都不容易。

外周基因中的所谓中央调节蛋白(master regulators)是个可能的切入点。比如KLF14血脂异常相关蛋白,虽然本身与脂代谢无关,但与脂肪组织的385个基因表达有关。核受体调控剂如PPAR激动剂也是通过调节大量基因表达起效。

控制基因表达的表观遗传学也成为一个重要的新药领域,并已有多个药物上市。

研究RNA修饰的表观转录组学,最近也开始受到投资者的关注。Gotham去年挂牌成立;一个调节mRNA甲基化的蛋白FTO最近频繁曝光,在代谢、抗癌领域显示一定前景。具有广泛调控功能的非编码RNA也是新药发现的一个新方向,如最近有研究显示,CD95衍生miRNA可能是免疫系统出现之前清除残次细胞的一个机制,因而可能成为广谱抗癌药物。


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