SGLT-2的“金矿”越挖越大

SGLT-2抑制剂已经不限于糖尿病治疗，可能在治疗慢性肾病（CKD）中也会有一席之地。

最近，强生SGLT-2抑制剂坎格列净在一个针对CKD的Ⅲ期临床试验中达到终点。对4400位患有CKD的糖尿病患者，在肾素-血管紧张素抑制剂背景上使用坎格列净和安慰剂。平均跟踪2.62年，坎格列净比安慰剂降低30%由晚期肾病（ESKD）、肾功能、肾/心脏死亡组成的复合终点。

据估计,10%人口有不同程度CKD。全球每年有500万～1000万患者死于肾衰竭，仅美国就有50万患者需要肾透析。但是，目前没有针对CKD的药物，主要控制手段是降糖药和降压药。

SGLT-2可能是最低调的靶点之一。SGLT-2抑制剂最早作为糖尿病药物开发，后来3个SGLT-2抑制剂在大型心血管安全性试验中显示能降低心衰风险。恩格列净已经开始了心衰的Ⅲ期临床。心衰也是一个少见新药的大适应症，如果成功可能上市成为一类新型心衰药物。

像SGLT-2抑制剂这样在心衰、CKD等超大适应症的意外疗效并不常见，这可能是近20年最重要的临床发现之一。这在一定程度上要归功于2007年Steve Nissen对罗格列酮心血管风险的荟萃分析，直接导致FDA对糖尿病、减肥药心血管安全性要求的新政。正是这个要求发现了SGLT-2抑制剂的心血管收益，亚组分析显示有肾功能收益。

虽然现在来自临床偶然发现的药物不常见了，但现在的技术比以前进步，可以更有效地搞清作用机制。化学生物学和基因组学的发展可以快速找到哪个靶点、哪条通路是疗效来源。这个通路上的其它调控节点，可能作为心衰、CKD这样20年才有一个新药上市的大病种的新靶点。

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