糖尿病“三驾马车”如何再挤出重磅药

在美国市场，胰升血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂三类药物已经成为糖尿病药物市场的主要推动力。

据IQVIA数据，2018年在美国糖尿病药物市场上，尽管人胰岛素及其类似药物仍占据最大市场份额（52%），但已经呈现逐年下滑趋势。而GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂分列糖尿病药物市场第2～4位，三类药物销售金额之和在整体糖尿病市场占比在过去4年（2015年-2018年）呈现上升趋势，分别为35%、38%、42%和46%。

GLP-1受体激动剂：

是否长效？是否口服？便利性使后来者居上

美国、欧洲等多个糖尿病指南都将GLP-1受体激动剂列为二线治疗选择，美国临床内分泌医师协会（AACE）联合美国内分泌学会（ACE）共识声明中则将GLP-1受体激动剂列为一线治疗选择之一。GLP-1受体激动剂由于具有降低血糖和显著降低体重双重作用，市场对其寄予厚望。

艾塞那肽是最早获得美国食品药品管理局（FDA）批准的GLP-1受体激动剂，于2005年4月由阿斯利康申请上市，每日两次给药；2012年，艾塞那肽（微球）获得批准上市，每周一次给药。目前，已获得FDA批准上市的GLP-1受体激动剂有利拉鲁肽（2010年，诺和诺德，每日一次）、阿必鲁肽（2014年，葛兰素史克，每周一次）、度拉糖肽（2014年，礼来，每周一次）、利司那肽（2016年，赛诺菲，每日一次）和索马鲁肽（2017年，诺和诺德，每周一次）。

在美国市场，GLP-1受体激动剂市场从2013年的21.05亿美元，增长到2018年的102.20亿美元，年均增长率达到37%。

其中，度拉糖肽尽管并非最早上市，但由于其起始治疗疗效优于更早上市的利拉鲁肽和艾塞那肽（微球），且治疗依从性、持续性和停药率均优于利拉鲁肽和艾塞那肽（微球），在2018年销售金额达到了43.69亿美元，超越利拉鲁肽，成为最畅销GLP-1受体激动剂。

利拉鲁肽和艾塞那肽（普通制剂和微球）分列2、3位，销售金额分别为41.77亿美元、12.42亿美元。

需要指出的是，索马鲁肽上市第一年度销售金额就达到了3.80亿美元。由于索马鲁肽注射剂打败西格列汀、艾塞那肽缓释及甘精胰岛素，在血糖控制和降低体重方面具有显著临床收益，再加上口服制剂上市，因而索马鲁肽有望成为诺和诺德新一代重磅药物，诺和诺德在糖尿病领域依然将占据绝对优势。

DPP-4抑制剂：

西格列汀一骑绝尘，复方制剂有作为

口服降糖药物DPP-4抑制剂目前已被指南列为2型糖尿病二甲双胍单药治疗失败后的重要选择，甚至是一线治疗选择。从2006年第一个DPP-4抑制剂西格列汀上市以来，DPP-4抑制剂一直迈着坚实的步伐逐步前行，陆续获得全球各权威指南的广泛推荐，甚至成为2018年美国临床内分泌医师学会（AACE）指南推荐的一线降糖药。

在美国，获得FDA批准的DPP-4抑制剂有西格列汀（2006年，默沙东）、沙格列汀（2009年，百时美施贵宝）、利格列汀（2011年，勃林格殷格翰）、阿格列汀（2013年，武田）。上述药物与二甲双胍的复方制剂随后也获得了FDA批准上市。

在美国市场，DPP-4抑制剂市场从2013年的52.02亿美元，增长到2018年的100.87亿美元。但是，从2014-2018年增长率开始下滑，分别为24%、21%、11%、7%、10%。

其中，西格列汀及与二甲双胍的复方制剂销售金额遥遥领先，2018年销售金额分别为55.28亿美元和22.31亿美元，二者之和占DPP-4抑制剂市场的77%（并且过去6年该比例无大波动）。

另外，利拉列汀及与二甲双胍的复方制剂销售金额呈现快速增长，从2013年的3.69亿美元和0.56亿美元，增长到2018年的15.08亿美元和2.11亿美元。

而沙格列汀及与二甲双胍的复方制剂销售金额却在快速下滑，从2013年的5.37亿美元和2.77亿美元，降到2018年的3.39亿美元和1.57亿美元。

虽然阿格列汀及复方（与二甲双胍、吡格列酮）销售金额从2013年的0.15亿美元增长到2018年的1.11亿美元，但所占市场份额相对于整体百亿美元DPP-4抑制剂市场显得微不足道。

SGLT-2抑制剂：

安全性问题很严重！首个上市药冠军位置不保

近年来，SGLT-2抑制剂逐渐成为2型糖尿病的标准治疗并获得全球各大指南一致推荐。欧洲糖尿病协会（EASD）和美国糖尿病协会（ADA）联合编写的2型糖尿病高血糖管理的最新共识，结合近年来涌现的大量循证医学证据，推荐已证实心血管获益的SGLT-2抑制剂用于T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心衰或慢性肾病（CKD）的治疗。降糖之外，SGLT-2抑制剂还有肾脏保护作用。恩格列净或卡格列净还可降低心血管不良事件。需要警惕的是，该类药物多次受到FDA安全性警告，常见不良反应有生殖泌尿道感染，罕见不良反应包括酮症酸中毒、急性肾损伤、骨折风险等。

在美国，FDA批准了4个SGLT-2抑制剂：卡格列净（2013年，杨森）、恩格列净（2014年，勃林格殷格翰）、达格列净（2014年，阿斯利康）、艾格列净（2017年，默沙东）。而且上述SGLT-2抑制剂与二甲双胍复方制剂都获得批准上市。除卡格列净外，另外3个SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂的复方也获得批准上市。

在美国市场，虽然卡格列净是最早上市的SGLT-2抑制剂，但由于受到FDA安全性警告次数最多，其在该领域市场遥遥领先的地位，于2018年拱手让给达格列净，该年度二者销售金额分别为17.60亿美元和21.53亿美元。

与此同时，恩格列净也在奋起直追，2018年销售金额达到了16.37亿美元。于2017年12月获得批准上市的艾格列净，2018年销售金额仅为0.26亿美元，明显落后于前三者。

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