一个新时代迎面走来，正在改写国内生物医药产业格局。

4月27日，首个国产利妥昔生物类似药汉利康上市会在沪举办。该药近期很快就可用于临床，这预示着国内生物制剂领域的原研垄断被打破。此前两天，复星医药公告，子公司复宏汉霖自主研发的曲妥珠单抗获国家药监局注册审评受理。此外，其研发管线里还包括阿达木单抗等，可谓叠峰而出刮起阵阵旋风。

这仅仅只是缩影。世界范围看，2018年全球销量排名前10的药品中，8个是生物制剂，且6个面临专利到期或已过期的挑战，生物类似药站在了风口。在中国，2017年利妥昔单抗销售仅占全球比重的4.3%；曲妥珠单抗、贝伐珠单抗为4.8%和3.8%，阿达木单抗占比仅为0.1%，这组数据的背后，映射的是巨大的市场潜力，也必然掀起新的较量。

截至目前，6款畅销生物药的国内在研类似药已超过90个，其中阿达木有4个进入Ⅲ期临床，近20个处在不同临床阶段。利妥昔单抗和曲妥珠单抗等在研生物类似药厂家均超过10家。

中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖判断：“首个生物类似药获批在国内医药创新领域具有里程碑意义，中国进入生物类似药时代。在小分子药领域，国内外大概有近二十年的差距，而在生物类似药领域只有三到四年的差距，面对生物类似药的巨大前景，全球药企跃跃欲试，中国企业只要沉下心来扎实做，前景必然光明。”

淋巴瘤治疗尚无替代方案

在“百花齐放、百舸争流”的抗体药物市场，CD20算是抗体类药物的“黄金”靶点。利妥昔单抗问世以来，与化疗药物的联用成为治疗某些特定类型非霍奇金淋巴瘤的标准方案。2017年利妥昔全球销售额高达75亿美元。

目前全球最成功的抗CD20单抗依然是20多年前上市的利妥昔单抗。

国产生物类似药的上市打破格局，还会因其价格优势逐渐提升其渗透率。目前国内还有10多家药企在研的抗CD20单抗也多是利妥昔单抗生物类似药。

根据国家癌症中心公布的数据，2014年我国淋巴瘤的确诊发病率为5.94/10万，2015年预计发病率约为6.89/10万。目前，中国的血液肿瘤治疗效果仍存在提升空间。以淋巴瘤5年生存率为例，美国的成人淋巴瘤5年生存率高达68.1%，而中国仅为38.3%。“过去因为价格贵，医保不报销而受到抑制的临床需求会释放出来，随着国产利妥昔单抗的上市，因其临床疗效和安全性与原研高度相似，没有临床统计学的差异，且价格更亲民，因而在增强患者可及性基础上市场可期。”国家癌症中心副主任、中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授坦言。

CDE数据显示，我国抗CD20单抗申报的企业包括复宏汉霖、信达生物、海正药业、丽珠集团、苏州金盟等。尽管此单抗已发展到第三代，由于后续产品并未在B细胞淋巴瘤最大的子领域DLBCL中获得突破，在销量上利妥昔单抗仍远高于其他单抗。尽管都是以CD20为靶点，但其结构、适应症有很大的不同。数据显示，1998年利妥昔销售额为3.2亿美元，2017年销售额达75亿美元，该产品连续11年销售额过50亿美元。专家称：“利妥昔单抗仍将占据CD20领域的霸主地位。”

考验适应症开发策略

事实上，2019年大批原研药遭遇专利悬崖，生物类似药迎来“黄金期”。欧洲批准的生物类似药数量已超过40个，美国起步较晚也已批准11个生物类似药。中国生物类似药大有后来者居上的势头，近年研发技术水平和监管环境提升迅猛，现已成为生物类似药在研数量最多的国家，先后有200余个相关试验进临床。

趋势所在，必为必争之地。今明两年国内TNF、VEGF等靶点的生物类似药将集中获批。原研产品也不可小觑，多个重磅品种陆续降价纳入医保。“从这个角度讲，适应症的选择非常重要。”哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授剖析，“尽管面临冲击，如原研药在国外获批10多个适应症，但在国内只有3个，分析其商业逻辑，一个上市20年的单抗，规模超10亿美元的产品继续在中国做新适应症，相当于就是给其他竞品做‘嫁衣’，当然原研不打算发展新适应症，对国内企业是机会。”

据记者了解，利妥昔单抗因原研在国内的适应症不包括已在欧美获批的类风湿关节炎，复宏汉霖采取的差异化策略就是同步开展类风湿关节炎的临床研究，未来有望惠及到更广泛的病患群体。

马军教授提醒业界：“在适应症的选择上也要避免一拥而上，如果一个药已有6个在做临床，后面的企业再跟进，肯定市场空间有限。我建议，药企的差异化选择可先做研究者研究，为新适应症立项提供依据。目前扎堆的品种已有企业退出。”

高质量、可负担是竞争力

相比原研，生物类似药没有临床意义上的差异却具有价格优势，更能扩大药物可及性。尽管进医保后原研药价格下降，但仍有很多患者用不上。“加快国产生物类似药开发非常有必要。”复宏汉霖联合创始人、总裁兼首席执行官刘世高博士表示，生物药高昂的价格令患者及其家庭不堪重负。

由国际淋巴瘤联盟、淋巴瘤之家合作发布的2018年《全球及中国淋巴瘤患者生存现状对比报告》指出：从治疗中影响患者心理的角度看，财务压力是中国受访患者在治疗过程中面临的首要问题，73%的患者感受到较大的财务压力，全球其他地区患者中只有48%有同感。

这是生物药在中国可及性较低的重要原因。另外，与化药100%复制原研不同，生物药分子量大、结构与理化性质复杂，对环境敏感度高，需要通过与原研药“头对头”研究验证与原研药的疗效和安全性的高度类似性。“生物类似药的研究比原研相对容易，但其开发与生产很复杂，工艺决定质量，企业需要反向工程来摸索工艺，这对企业提出高要求。”刘世高称，开发生物类似药有很高的技术及资金门槛，而质量是生命线，如何提高生物类似药的可及性非常关键，在中国也需要更多的政策来鼓励提高生物类似药的应用。

从欧洲市场的经验看，首发上市和优秀的成本控制能力对抢占先机至关重要。中山大学肿瘤防治中心大内科副主任黄慧强教授则指出：“国家层面政策配套不断完善，相信生物类似药有望大幅度提高生物疗法的可及性，未来五年会是生物类似药市场蓬勃发展的窗口期。”

2017年利妥昔通过谈判降价进医保，市场放量明显。汉利康与原研药相比有30%的折扣，将会大幅提高患者可及性。“这是从市场定位和布局等多个维度来考虑的。”复星国际联席总裁、复星医药董事长、复宏汉霖董事长陈启宇表示，“我们正在加快整个市场网络的布局，使高质量、可负担的生物制剂快速覆盖到市场。凭复星医药广泛的销售网络及优秀的市场准入能力，促进与巩固汉利康在国内市场的先发优势。”

对于生物类似药进医保的机会，宋瑞霖非常有信心。他透露：“最近，全国人大审议的《药品管理法》，我们正在组织进行讨论如何把创新政策落实到中国的法律当中，使得我国的创新进入到一个法治保障的阶段，让类似于汉利康这样的创新产品能尽早进入临床应用，尽早进入医保支付体系。”

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。