偏头痛（Migraine）是一种常见的慢性神经血管性疾病，其严重头痛的症状会影响患者的生活质量和工作。在全球，偏头痛的发病率约为14.7%；在我国，偏头痛发病率也达到了9.3%。

然而在过去20年，治疗偏头痛这种疾病的药物研究进展甚是缓慢。许多偏头痛患者目前仍主要依赖20世纪90年代早期开发的5-HT1B/D受体激动剂——口服的曲坦类药物缓解症状。即使曲坦类药物治疗反应率仅为60％左右，并且通常会产生包括潜在的心血管并发症在内的不良反应，该类药物仍然是偏头痛顿挫疗法的黄金标准。另外，许多患者还服用非甾体类抗炎药缓解疼痛。可起预防作用的药物（例如普萘洛尔、托吡酯）却有多种不良反应。由于急性药物过度使用，许多偏头痛患者甚至会转变为慢性日常头痛。因此，开发新的偏头痛疗法迫在眉睫。

20世纪90年代后期，CGRP可能在偏头痛中发挥作用的研究提示，促使一些制药公司开始开发治疗性受体拮抗剂。2004年，勃林格殷格翰公布的Ⅱ期试验，确立了CGRP作为治疗靶点的临床有效性，从而打开了该领域药物研发的闸门。

A

小分子药

前景黯淡，肝毒性难题待解

迄今为止，制药行业已经对6个CGRP受体拮抗剂小分子药物（非肽类受体拮抗剂）进行了临床试验，还有一些其他CGRP受体拮抗剂处于早期开发阶段。

第一个开发的是勃林格殷格翰的olcegepant（BIBN4096BS）。在2.5mg静脉注射剂量下，该药物对头痛疼痛最佳反应率降低了66％，而安慰剂组为27％。该药物对2小时无痛率以及减少畏光、声音恐惧症和恶心效果也优于安慰剂，治疗的反应率和时间与曲坦类药物相当，不良反应也小。然而，由于该药物给药方式为注射，不能口服，导致进一步开发受限。

另外，默沙东公司开发了3个CGRP受体拮抗剂小分子药项目，但终止了2个项目。

默沙东2007年开发的口服拮抗剂telcagepant（MK-0974）12小时的疼痛缓解率为68％，而利扎曲普坦（口服曲坦类）为70％，安慰剂为46％。对8项临床试验的荟萃分析得出结论：telcagepant是有效和安全的，与曲坦类药物的疼痛缓解反应率大致相似。不幸的是，在测试该药物使用超过三个月、每日两次给药作为预防药物的Ⅱ期试验中，发现telcagepant导致两名患者肝转氨酶升高（肝脏毒性的指标），默沙东因此于2011年停止了telcagepant的进一步开发。

默沙东开发的另一个项目MK-3207（200mg，口服）也是有效的，患者疼痛缓解率为69％，而安慰剂组为36％，且具有良好的耐受性。然而，与telcagepant一样，由于担心肝脏毒性，该药物已停止开发。据推测，毒性是药物代谢的结果，因此小分子CGRP拮抗剂的研究应该重点解决这个问题。

由于屡次遭遇挫折，默沙东的第三项目MK-1602在两项Ⅱ期试验之后，转让给了艾尔建。艾尔建于2018年10月宣布已完成Ubrogepant（MK-1602）用于偏头痛急性治疗的2项临床研究，并获得了积极的安全性和耐受性数据。

其他正在进行临床研究的小分子拮抗剂项目包括：勃林格殷格翰的BI44370TA（400mg，口服）Ⅱ期试验显示效果与依立曲坦相当，且具有良好的耐受性，但该药是否有肝脏毒性尚不清楚；百时美施贵宝的BMS-927711（75-300mg，口服）Ⅱ期试验表现良好，目前已进入Ⅲ期临床研究。

B

单克隆抗体

后来者居上，2018年上市三个新药

由于CGRP受体拮抗剂小分子药屡屡受挫，制药行业开始转向CGRP或其受体单克隆抗体（mAb）的生物药研发。该领域的人源化单克隆抗体可避免宿主免疫反应并具有较长的半衰期，因此作为偏头痛的预防药物具有巨大潜力。截至目前，已有3个以CGRP配体或受体为靶点的单克隆抗体类偏头痛疗法获得FDA批准上市，另有一个已向FDA提交上市申请。

Aimovig(erenumab-aooe)是全球首个获得批准上市的CGRP单克隆抗体（于2018年5月17日获得FDA批准上市）。2007年，安进考虑到之前靶向CGRP受体的小分子在临床试验中取得了疗效，因此选择开发靶向CGRP受体的抗体。安进的研发团队首先制备了CGRP受体二聚体胞外域的纯化多肽，并将其注射到转基因小鼠体内，然后从血浆中分离并筛选高亲和力的人抗体，从而获得erenumab（代号AMG334）。2015年，诺华与安进达成合作协议，共同进行erenumab的后期开发与商业化。临床试验数据显示，与安慰剂相比，Aimovig在减少每月偏头痛天数方面表现出显著疗效。

2018年9月14日，FDA批准梯瓦的Ajovy（fremanezumab-vfrm），是第二个上市的CGRP抑制剂。这次批准是基于2项Ⅲ期试验。治疗12周期间，与安慰剂相比，Ajovy治疗组每月偏头痛和头痛天数显著减少、急救用药和残疾显著减少、生活质量显著改善。Ajovy是目前首个也是唯一一个可同时每季度一次和每月一次给药的抗CGRP偏头痛药物。

仅仅在三天之后（2018年9月27日），礼来的Emgality（galcanezumab-gnlm）也获得FDA批准上市。Emgality的获批，是基于在发作性偏头痛患者中开展的2项Ⅲ期临床研究以及在慢性偏头痛患者中开展的一项Ⅲ期临床研究的积极数据。数据显示，与安慰剂相比，Emgality在减少每月偏头痛天数方面有显著疗效。

今年2月，Alder生物制药公司宣布，已向FDA提交了eptinezumab（ALD403）预防偏头痛的生物制品许可申请（BLA）。Eptinezumab属于每3个月一次给药。此次BLA提交，是基于2项Ⅲ期研究PROMISE1（NCT02559895）和PROMISE2（NCT02974153）的数据。这2项研究分别评估了eptinezumab治疗发作性偏头痛（n=888）和慢性偏头痛（n=1072）的疗效和安全性，均达到了全部主要终点和关键次要终点，eptinezumab安全性和耐受性也与安慰剂相似。

专利保护和侵权诉讼一直都是大型制药公司竞争的战场之一。早在CGRP单克隆抗体于美国上市之前，梯瓦和礼来就已经开始拉开专利侵权诉讼战大幕。

拥有Ajovy的梯瓦，在礼来向FDA递交galcanezumab的BLA申请（2017年10月）后不久，便提起诉讼指控礼来的制造和销售galcanezumab将侵犯其CGRP抑制剂及CGRP抑制剂治疗用途的专利。试图通过专利诉讼阻止galcanezumab的上市进程。

礼来方面积极应对，试图通过无效专利权的方式应对梯瓦的专利侵权诉讼。2018年8月8日，礼来首先向美国专利审判及上诉委员会（PTAB）递交了6份双方复审请求，挑战梯瓦的活性成分专利的有效性。接着，2018年9月至10月期间，礼来继续向PTAB递交了3份IPR请求，挑战梯瓦的治疗用途专利的有效性。

目前在美国市场上，安进的Aimovig（erenumab-aooe）由于最早获得批准上市，目前确立了其市场领先地位，在7个多月内斩获了2.81亿美元的销售金额。另外2个于去年9月份获得批准上市的药物梯瓦的Ajovy（fremanezumab-vfrm）和礼来的Emgality（galcanezumab-gnlm），分别获得了3133万美元和1671万美元销售额（图1）。

EvaluatePharma预测2024年全球CGRP市场规模为50亿美元，4个CGRP抗体（Aimovig、Emgality、Ajovy和Eptinezumab）位列前四位，占据大部分CGRP市场份额，销售金额分别为10.47亿美元、9.44亿美元8.96亿美元、7.09亿美元（图2）。

C

2024年50亿美元

四强分食，专利战火早已点燃

专利保护和侵权诉讼一直都是大型制药公司竞争的战场之一。早在CGRP单克隆抗体于美国上市之前，梯瓦和礼来就已经开始拉开专利侵权诉讼战大幕。

拥有Ajovy的梯瓦，在礼来向FDA递交galcanezumab的BLA申请（2017年10月）后不久，便提起诉讼指控礼来的制造和销售galcanezumab将侵犯其CGRP抑制剂及CGRP抑制剂治疗用途的专利。试图通过专利诉讼阻止galcanezumab的上市进程。

礼来方面积极应对，试图通过无效专利权的方式应对梯瓦的专利侵权诉讼。2018年8月8日，礼来首先向美国专利审判及上诉委员会（PTAB）递交了6份双方复审请求，挑战梯瓦的活性成分专利的有效性。接着，2018年9月至10月期间，礼来继续向PTAB递交了3份IPR请求，挑战梯瓦的治疗用途专利的有效性。

目前在美国市场上，安进的Aimovig（erenumab-aooe）由于最早获得批准上市，目前确立了其市场领先地位，在7个多月内斩获了2.81亿美元的销售金额。另外2个于去年9月份获得批准上市的药物梯瓦的Ajovy（fremanezumab-vfrm）和礼来的Emgality（galcanezumab-gnlm），分别获得了3133万美元和1671万美元销售额（图1）。

EvaluatePharma预测2024年全球CGRP市场规模为50亿美元，4个CGRP抗体（Aimovig、Emgality、Ajovy和Eptinezumab）位列前四位，占据大部分CGRP市场份额，销售金额分别为10.47亿美元、9.44亿美元8.96亿美元、7.09亿美元（图2）。

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