MAH试点三年半 地方政策衔接进行时

从2015年11月开始的药品上市许可持有人（MAH）制度试点，原定开展三年，2018年11月延长试点一年，目前已开展了三年半。2019年MAH制度能否正式转正，预计2019年年中会有答案。

2018年长三角曾制定《江浙沪药品上市许可持有人跨省委托监管规定（试行）》和《江浙沪药品检查能力建设合作备忘录》，以推动长三角的跨省委托事宜，但截至2019年4月16日，笔者仍未从上述三省的官方网站看到相关文件。除了长三角，其余省份也未见跨省合作的趋势。

A 各地政策理解的两大分歧

目前，在MAH制度的试点实施过程中，药品流通上的困境，主要来自各地对“药品上市许可持有人”的职责和权利理解上的分歧。对于企业药品销售所面临的困境，主要是与现有政策的冲突。

MAH受委托药品生产企业，可否代为销售药品？

政策冲突点

《药品流通监督管理办法》第九条提到，药品生产企业只能销售本企业生产的药品，不得销售本企业受委托生产的或者他人生产的药品。

而《药品上市许可持有人制度试点方案》中提到，药品上市许可持有人不具备相应生产资质的，须委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业生产批准上市的药品；持有人具备相应生产资质的，可以自行生产，也可以委托受托生产企业生产；持有人应当委托受托生产企业或者具备资质的药品经营企业代为销售药品，约定销售相关要求，督促其遵守有关法律法规规定，并落实药品溯源管理责任。

上述法规出现冲突。若以《药品流通监督管理办法》为准，则意味着药品上市许可持有人只能委托具备资质的药品经营企业代为销售药品。但是，《药品上市许可持有人制度试点方案》明确了试点行政区域内的药品生产企业参照方案中持有人的有关规定执行，试点区域的受委托药品生产企业理应可销售委托受托生产的产品。然而，试点区域所生产的产品，在一些非试点区域流通特别是招标采购时生产企业的销售权益却不被认可。

2018年《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人试点工作药品生产流通有关事宜的批复》（国药监函〔2018〕25号）再一次重申，持有人可委托合同生产企业或者药品经营企业销售所持有的药品。此外，持有人可自行销售所持有的药品；持有人的资质证明文件可作为产品销售的资质证明文件；持有人的药品销售活动应当符合药品经营质量管理规范（药品GSP）要求，保证销售配送过程和质量管理体系持续合规。

上海解决方式

为此，《上海市食品药品监督管理局、上海市工商行政管理局关于药品上市许可持有人销售所持有药品资质问题的通知》提到的解决方式是，持有人可以凭《药品注册批件》或《药品补充申请批件》，向工商（市场）部门申请变更登记增加经营范围，其表述为“药品委托生产（详见药品上市许可持有人药品注册批件）”。当增加了这个经营范围，持有人就可以根据《药品上市许可持有人制度试点方案》中“持有人承担药品质量在药品全生命周期内包括药物研发注册、生产、流通、监测与评价等方面的全部责任”的规定销售自己的产品。

各地政策理解待统一

但是，许多非试点区域认为经营范围为药品批发或药品生产才允许流通招标采购，“药品委托生产（详见药品上市许可持有人药品注册批件）”并不被认可。即使国内首个MAH产品上海安必生的孟鲁司特被纳入“4+7”目录中选，然而其资质仍不能被一些省市的招标采购认可。

其中最关键的问题，就是个别区域不能理解上市许可持有人承担生产、流通的责任，评判资格仍在于上市许可持有人是否有GMP或GSP证。

此外，此经营范围也不能被税务部门认可获取销售药品的税务票据。

MAH委托销售企业与上市许可持有人之间，是否视为1票？

“两票制”第一票的认定通常都是“生产企业”，不少省市都认可药品上市许可持有人如不具备药品经营资质，无论是委托经食品药品监管部门批准生产其药品的生产企业代为销售药品，还是另委托1家药品流通企业代为销售药品，且委托生产企业与药品上市许可人及受委托药品流通企业之间没有发生购销行为的，委托销售的企业(全国仅限1家企业)可视为“生产企业”，与药品上市许可持有人之间都可以算做1票。

但是，个别区域的流通管理部门认为委托生产企业和药品上市许可持有人之间存在“委托生产”的贸易关系，不应视为1票，将药品上市后的流通的票数认定和上市前的委托生产关系混为一谈。

B  广东出新规:重视生产技术转移

2019年3月28日，《广东省药品监督管理局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》将试行持有人生产质量管理报告制度。持有人在品种生产或委托生产过程中，需按品种建立生产质量管理报告系统，实现对品种档案的电子化动态管理。通过对品种生产数据的电子化管理并辅以传统纸质记录的方式，向监管部门报告持有人主体责任的落实情况。

6种情形须申报

广东省规定以下六种情形都需向省局申报：

★药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，原企业申请成为持有人；

★药品研发机构下属的生产企业申请将药品批准文号转移至药品研发机构持有，药品研发机构成为持有人；

★已被列入省遴选试点单位且按上述两种情形成为持有人后，申请增加或变更受托药品生产企业；

★已被列入省遴选试点单位且按药品生产企业集团公司将控股子公司药品批准文号集中到集团公司持有情形成为持有人后，申请增加或变更受托药品生产企业；

★改变持有人名称或受托药品生产企业名称；

★持有人变更自行生产的生产地址或受托药品生产企业变更生产地址的。

其它持有人试点情形均报国家局审批。

7个质量报告要点

对于质量管控新规，广东省要求质量报告内容包括7个要点（包括但不限于以下要点），笔者进一步分析这7个要点。

1.基础工艺信息，如处方工艺和质量标准等。

划重点：这其实已经是要求完成技术转移和产品工艺验证了。而技术转移和工艺验证是委托生产最难的环节。其中包括技术转移验证批前要完成检验方法学的转移，以及委托方需完成转移技术和质量控制资料。工艺验证前要完成所有车间、设施设备、公用系统、人员、检验方法学、无菌保障、共线风险评估、清洁验证等工作，组织人员培训验证方案；工艺验证实施后要完成验证报告，并附验证批生产记录、检验记录等。

2.人员信息，如持有人和生产企业相关负责人、品种档案管理人员、生产岗位操作人员和质量管理人员。

划重点：在《广东省药品上市许可持有人试点品种药品注册申请办理须知（修订稿）》中，人员信息要求更详尽，持有人需要常备其机构组成及人员情况表、组织机构图；持有人责任人、质量管理体系负责人简历，建立岗位职责，形成综述申报，其学习学位证书、相关专业的资质证书、培训记录等备查。

3.设备仪器信息，如主要生产设备、主要检验仪器。

划重点：持有人合作时，除了对工艺所需的生产线设备进行考核，对委托生产方的生产线评估应从GMP、FDA对设施设备和包装标签等规定全面对受托企业进行评估。

4.物料信息，如原辅料、包装材料，以及相关供应商。

划重点：供应商管理持有人和受托企业应该共同起草原辅包供应商审计文件，完成审计及日常的评估维护。主要原辅包供应商最好由委托双方一同参与评估和现场审计并存档审计报告。

5.质量管理信息，如委托生产情况、委托检验情况。

划重点：值得注意的是，关于技术验证资料，持有人要提供委托生产连续三批产品非受托生产企业出具的检验报告。关于质量管理体系资料，要提供质量管理体系文件系统概述和主要文件目录，广东要求至少包括物料和成品管理制度、生产质量管理制度、产品上市放行制度、产品质量追溯制度或相关委托管理制度等相关文件。

6.药物安全信息，如药品说明书、药品不良反应信息。

划重点：随着中国加入ICH，要求持有人重视药品警戒密切相关的安全性数据管理、上市后药物警戒系统建立。

7.其他，如持有人对受托生产企业的审计报告，以及持有人按有关规定与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同信息。

划重点：审计报告主要是指持有人提供对受托生产企业的评估报告，阐述受托企业的生产条件与质量管理水平与所合作品种的匹配性，以及合作关系确立后的定期审计计划。

由此可见，广东所要求的资料更重视生产技术转移，特别是已上市产品的技术转移。相较于广东，上海更倾向于药品新上市注册的管理特别是临床试验管理。从两个省现有的MAH成功案例也可以看到：广东更倾向于将现有的批文整合生产线；上海更乐于让研究机构做药品上市许可持有人，促进研发和生产分离。

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