近日，国家药监局发布《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（征求意见稿）》（下称《意见稿》），再次就药品关联审评审批和监管有关事宜对外公开征求意见，就有关条款内容笔者建言如下。

　　

引自第一条：原则上对原辅包不再单独审评审批，但仿制国内已上市的原料药除外。

【建言】 原料药是制剂的一种生产要素，对其质量的基本要求是满足制剂生产工艺要求，确保患者用药安全有效。笔者以为，仿制国内已上市的原料药可以单独审评审批或可再商榷。欧美普遍采用的DMF制度也是关联审评制度，欧盟原料药CEP证书一定程度上可以算作是单独审评，但它与是否已经在欧洲上市无关，而只是认可其质量符合EP标准要求。

　　

引自第五条：药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任，对选用的原辅包质量及合法性负责，根据注册管理和上市后生产管理的要求，对原辅包生产企业进行管理，保证药品质量。

【建言】 药品质量是一个整体，从原辅料、包装材料、厂房设备、中间产品到成品，是完整的链条，药品上市许可持有人承担总责任是非常应当的。要求药品上市许可持有人必须从药品设计、原辅包供应商审核和质量控制、生产、销售、不良反应监测和报告等各个环节做好质量风险管理，确保患者用药安全有效。

　　

引自第八条：药品制剂注册申请与已登记原辅包进行关联的，药品制剂获得批准时，即表明该关联的原辅包通过技术审评，在登记平台标识为“A”；未通过技术审评或尚未与制剂注册进行关联的标识为“I”。

【建言】 原辅包已经与某企业某药品制剂进行过关联审查，有时可能并不能说明其质量就能一定满足另一家哪怕是同一剂型制剂的要求。比如某原料药已同某片剂进行过关联审查，制剂获得批准，表明该原料药能够满足该片剂生产工艺要求，该片剂采用湿法制粒工艺，但另一家企业采用直接压片法，对原料药流动性要求可能会更高。

笔者以为，FDA的做法是值得借鉴的。DMF资料交到药品监管部门，监管部门首先做的应是完整性审查，做出是否可以引用的判断。可以引用，表明资料是完整的，但不表明它满足所有制剂的质量要求。是否可以满足制剂质量要求需要进行更有针对性的关联审查。对于原料药生产过程的GMP符合性，监管部门可建立检查历史数据库，以供制剂企业查询其历次检查结果。

引自第十一条：已在食品、药品中长期使用且安全性得到证明的药用辅料可不进行登记，由药品制剂申请人在制剂申报资料中列明产品清单和基本信息。

【建言】 这条内容体现了管理的灵活性，其依据是质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

　　

引自第十三条：审评药品制剂注册申请时，原辅包研究资料不能满足审评需要的，审评机构应要求药品制剂申请人或原辅包登记人进行补正。补正资料可以由药品制剂申请人直接递交药审中心，也可由原辅包登记人通过平台补充完善登记信息。

【建言】 原辅包采用登记制，其保密资料自行提交监管部门的审评机构，目的是保护商业秘密（如原料来源）和技术秘密（如特殊的生产工艺），所以审评药品制剂注册申请时，原辅包研究资料不能满足审评需要的，审评机构应通知原辅包登记人进行补正，并通知药品制剂申请人原辅包存在缺陷。原辅包资料直接由药品制剂申请人一起提交的，意味着其质量也由药品制剂申请人负责，自然直接通知制剂申请人即可。

引自第十六条：审评通过的原辅包登记信息可以进行补充完善和变更。原辅包登记信息应当包含场地管理文件信息，具体文件格式另行发布。原料药发生技术变更的，要提交变更申请。原料药的非技术类变更、药用辅料和药包材的重大变更和中等变更应及时在登记平台更新信息。原辅包的微小变更可以在年度报告中一并提交。具体工作程序由药品审评部门制定公布。

【建言】 原辅包的变更是否可以根据质量风险等级分为预批准、30日内生效的增补CBE-30或立即生效的增补 CBE-0及年度报告等。原辅包的变更，有时候仅仅通过原辅包自身无法进行评价，必须做成制剂，同制剂一起进行关联研究才能评价。比如有些制剂，粒径或颗粒形状的变化可能会影响制剂的含量均匀度；有些包材需要同制剂一起进行相容性试验，才能确定变更的影响。

　　

引自第十七条：原辅包的任何变更均需及时告知相关药品制剂申请人（药品上市许可持有人），申请人应就变更对制剂质量的影响情况进行评估或研究。

【建言】 这是药品制剂申请人对整个药品质量负总责必须拥有的权利和义务。原辅包的重大和中等变更，制剂企业需要进行评估或研究，原辅包变更不及时告知药品上市许可持有人，产生不良后果，原辅包持有人就必须承担相应的侵权责任。所以，原辅包的内部变更程序通常是变更申请（阐述变更理由和合理性）、通知客户/制剂企业、客户同意、官方同意、最终批准变更。其中，“任何变更都告知相关药品制剂申请人”的规定建议可以更灵活一些，“可能影响制剂产品质量的重大和中等变更”必须告知申请人。

引自第十八条：已上市制剂变更原辅包供应商的，应按照《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》及生物制品上市后变更研究相关指导原则等要求开展研究……补充申请或备案申请均应提交相关研究资料。

【建言】 本条规定已上市制剂变更原辅包供应商应如何进行研究，很具指导性。正因为已上市制剂变更原辅包供应商需要做大量的研究工作，需要投入较大的人力物力，转换成本较高，所以原辅包企业同制剂企业之间是一种长期的战略协作关系。

如上所述，拟使用的原辅包无论其是否与其他制剂进行过关联性审评，都不能表明其一定能够满足这个制剂的质量要求，所以建议均应进行关联性审评。比如，某难溶性原料药之前用于某企业某混悬剂，现拟用于另一家企业的同一种混悬剂，二者所使用的辅料不同，粒度要求就有可能不同。

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