屡战屡败的粉状蛋白研发何时休？

粉状蛋白的全面危机再次来临！

最近，百健及其合作者卫材宣布，其粉状蛋白抗体aducanumab因在两个备受瞩目的Ⅲ期临床试验Engage和Emerge中成功可能性太小而终止。同时也宣布终止这个药物的Ⅱ期临床Evolve和另一个长期试验Prime。

这个失败对于百健和整个阿尔茨海默症（AD）领域都是个沉重打击，再度粉碎了制药界对粉状蛋白研发屡败屡战的耐心与信心。

救不成反被坑的百健

对于百健来说，这是伤筋动骨的失败，消息公布当天，百健股票价格跳水29%，170亿美元市值蒸发。

百健将产品线定位于高风险的神经退行和中枢损伤疾病。过去几年，除了SMA药物SPINRAZA之外几乎全部失败。此外，这个产品还面临基因疗法和小分子药物的威胁。

虽然百健花高价摆平了最重要的上市产品富马酸二甲酯（商品名Tecfidera）的专利威胁，但MS领域竞争也相当激烈，其它机理新药不断出现。

百健需要大规模收购维持增长，3月初以8.77亿美元收购英国基因疗法公司Nightstar，当天市值损失13亿美元，说明投资者对于“创可贴式”的修补不太认同。现在，核心在研产品出局，另一个粉状蛋白抗体BAN2401也希望渺茫，百健面临大改组。

美好假说与屡败临床

AD是目前威胁人类健康的最严重疾病之一，不仅没有任何改变疾病的疗法，而且发病人群巨大且呈增长趋势。粉状蛋白不仅是AD最有标志性的病理特征，而且有人体基因学支持其与AD发病有关。粉状蛋白来自其前体蛋白（APP）降解，有些APP变异与AD高发相关、这些变异也产生更多降解物粉状蛋白Abeta。也有一些变异有神经退行保护作用，这些变异则导致abeta水平较低。所以清除粉状蛋白或抑制APP降解成为AD药物开发最核心的策略。

但是，到目前为止已有4个粉状蛋白抗体失败了9个Ⅲ期临床。另有4个BACE（beta分泌酶）抑制剂、3个gama分泌酶抑制剂显示恶化疾病。

早期粉状蛋白抑制剂的临床试验设计存在一些缺陷，比如有些患者根本不是AD患者、有的介入时间太晚、有的药物剂量太低未能降低粉状蛋白浓度等。2016年纠正了这些缺陷的Solanezumab的Exp3试验仍以完败告终。次年默沙东的一个高质量药物、BACE抑制剂verubecestat在EPOCH试验因成功机会渺茫被外部专家组提前终止，令粉状蛋白假说陷入全面危机。

百健的aducanumab似乎有所不同。2015年这个药物在一个Ⅰ期临床显示一定疗效，借着当时整个生物技术的泡沫，几个月内令百健市值增长370亿美元。尽管这个试验分组不够均匀、量效关系欠佳，并观察到较为严重的ARIA副作用，但还是被寄予厚望。

去年百健和卫材的人源化粉状蛋白抗体BAN2401也号称在Ⅱ期临床达到终点，但很快发现试验分组严重不均，该试验结果没有什么实际意义。

“垂而不死”的原因

新药发现是个复杂但有序的过程，通常开始于通量最大但最简单的模型系统（如纯化蛋白）。随着化合物优化程度的增加，评价系统的复杂性和疾病相关性也逐渐增加（如活体细胞和整体动物模型）。进入临床是个质的跳跃，临床数据通常作为金标准，如果与项目假说或临床前数据不符，则以临床数据为准。

面对如此大量的失败结果，业界早该悬崖勒马。然而，阴性数据永远不会给出肯定答案，失败再彻底的药物起死回生的几率也不是“零”，这是粉状蛋白药物“垂而不死”的原因。

AD市场需求巨大是个主要诱饵，而整个行业对开发这类药物经验欠缺也是个因素。虽说AD本来就复杂、寻找新药本就风险极大，但粉状蛋白之外的其它机理也值得开发，粉状蛋白不能无休止地占有大部分资源。

什么时候该收手是个复杂的决定。这些决定与厂家对疾病和药物的理解和经验直接相关。以肿瘤药物开发闻名的罗氏对IDO和粉状蛋白项目的决定令人思考。

IDO也曾是制药界寄予厚望的靶点，去年IDO抑制剂Epac的ECHO301失败，与百健这两个Ⅲ期失败有同样巨大的影响力。当百健aducanumab的Ⅰ期试验结果公布不久，罗氏重新启动了已经失败的ganetenerumab的Ⅲ期临床；这与罗氏在IDO最火热的时候果断放弃从Newlink买来的navoximod形成鲜明对比。

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