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引入设计空间 再注册体现生产变更

发布时间:2019-04-10 16:26:59作者:石正国来源:医药经济报

药品生产以注册批准生产工艺为主,然而若出现生产现场与批准工艺不一致,这种不一致只能在药品再注册及变更控制中来完善。再者,原来以单一工艺为主的注册模式与质量源于设计、生产工艺设计空间的注册模式不相适应,研究设计空间为主的药品再注册管理,成为行业的一个新课题。

《药品管理法》正在修订,这个过程中有必要探讨药品注册的生产工艺设计空间、变更控制因素的管理,促进药品注册与生产实际的一致。

设计空间代表当前工艺

在生产工艺中应用风险管理的原则,就是将质量风险管理与药品和工艺相结合,促进工艺评估、控制和改进。质量风险的分级依据就是导致物料关键质量属性(CQA)发生改变的可能性、严重性和可检测性。

药品生产场地的GMP检查历史(接受或未接受GMP检查)、生产场地内进行的操作以及药品的类别(如原料药中间体、原料药、特殊制剂、中药、生物制品)是影响药品安全性、有效性的潜在主要因素,在生产场地变更的风险评估中占有重要位置。将是否建立设计空间,以及设计控制的大小和易变性,纳入监管考虑范畴,有利于建立更富弹性的监管模式,促进相关企业的工艺知识管理更上一层楼。

比如最初设计的厂房在城市郊区,随着城市布局的发展变化,生产线所处地理位置已成为城市中心地带或居于交通要道,这就造成了生产厂房大环境的明显变化。有人认为:“原有的人、机、料、法、环没有发生改变,质量风险相对较低。”这种想法是不正确的,立足于药品质量风险的注册与申报,关键是看药品生产场所及品种生产的演变情况,药品处方、生产工艺、生产规模、生产环境、物料来源等是否导致关键工艺参数和物料关键质量属性的变化。

设计空间描述了工艺输入(物料属性)、关键工艺参数(CPP)和CQA的关系。药品的知识空间是关于药品生产过程的全部信息,这部分信息(或知识)可以是经验理解,可以由实验和文献调研等方式获取,知识空间以外代表尚未探索的未知区域。由于设计空间的边界存在一定的不确定性,为了保证能够持续可靠地生产出合格产品,往往在设计空间的范围内构建一个控制空间或正常操作区域。

设计空间包含生产地点、设备、过程能力、生产规模(小试、中试、工业化生产)等。从药物研发到生产的整个生命周期中,随着对制药过程和产品理解的不断深入,设计空间不断演变,CQA和CPP也会随之不断修正。在产品生命周期某一阶段建立的设计空间代表了当时对生产工艺的最佳理解。

生产变更控制细化

目前,药品的生产管理和质量管理都面临着生产实际情况随时变化的可能,比如设备升级换代,最初的浸膏浓缩干燥是常规的浓缩罐,革新后采用喷雾干燥设备,或者采用超临界流体提取,不需要使用干燥设备,最初申报时采用的“提取罐-浓缩设备”系统完全不适用。

药事监管也鼓励采用新的工艺技术和装备。监管逐渐趋严只是说明药品生产的变更控制要细化,而不是不允许改变。相反,我们应该用好变更控制和再注册,确保产品注册与生产实际高度吻合。

以前的药品注册都是单纯的生产工艺注册与核准,推出设计空间的概念后,我们对生产组织及工艺参数的理解都要进行设计空间的研究,不再单纯追求与最初生产工艺的一致性。比如某药物主要是挥发性成分,根据工艺理解,不再沿用原来的80℃干燥工艺,转而调整为50℃更长时间干燥,减少挥发性成分在干燥阶段的损失。从工艺理解的角度来说,这是完全有必要的,而不是为了保持与最初申报工艺一致,不能开展类似变更。

再者,最初的产品申报没有使用辅料,绝大多数中药产品都属于这种情况。为了提高中药产品的使用效果,在不改变用途的情况下,增加包合物质进行优化处理,在有确切研究数据支持的情况下,为了迎合市场消费需要,没必要始终维持最初的申报工艺。尤其是产品效益规模不是很大的时候,严格执行变更及临床试验要求,产品开发和生产就很难继续。

有些物料需要灭菌,但是物料的灭菌有两种组织方式,第一种组织方式是灭菌完毕后,进行干燥和其他处理,密封好等待灭菌检验结果出来后,再投入后续生产。另一种生产方式是预先把其他处理都准备好,投入使用时进行灭菌处理,灭菌完毕进行微生物符负荷监测,后续生产在灭菌后直接进行,而不再需要等灭菌检验结果出来所需的7天时间。有明确信息显示这种生产方式的优化调整能更好地控制药品质量风险,可根据相关研究资料进行优化调整,不再寻求与原申报工艺的一致性。

综合上述几种常见的工艺变更及优化情况,药品生产中的优化调整不是简单的风险管理或者拍脑袋决定,投入使用前要进行变更的评估及备案,得到许可后再投入生产。

设计空间布局策略

药品生产的设计空间是国外药品注册为响应“质量源于设计”理念而提出,比如中药品种三黄片的含量测定指标中,盐酸小檗碱的含量应为4.0~5.8mg(小片),而其生产使用的原料大黄、盐酸小檗碱、黄芩浸膏的用量是固定的,那么相应的,产品生成过程中的辅料及其配比、生产所用的设备、工艺组织、工艺参数的管理,相对地说,就是品种注册的设计空间有足够发挥余地的内容,也是要结合生产线实际情况持续优化改进的主要内容。

再如人血白蛋白产品的蛋白质含量质量要求为标示量的95.0%~110.0%,具体的生产工艺在中国药典里没有具体论述,就是要在品种注册的时候对产品生产所用的设备、工艺组织等进行优化研究。

国内药品注册逐渐与国外管理要求对标接轨,不少研究文章也在探讨设计空间的获取方法。无论是注册还是再注册,都与产品的生产工艺及生产现场一致性、符合性直接相关。药品生产的工艺核查,确保生产现场的实际情况与注册工艺的一致性,是近年来药事监管的重要事项。

生产现场情况与注册工艺有偏离的,只有利用药品再注册的机会,在日常管理中强化变更控制及变更备案的基础上,引入药品生产工艺的设计空间,在再注册的过程中减少注册工艺与现场的不一致。对于最初注册工艺有明显异常或者工艺失控的,需要编制工艺文件修订说明之类的文件进行详细说明,附上必要的研究材料、稳定型数据及变更管理资料。

从生产工艺的设计空间来看,在确保工艺优化有明确质量风险控制依据的基础上进行决策,比如对于那些不直接影响产品质量,有极小可能影响提取率或者收率的工序及参数没有必要深入考究,可能影响产品疗效(比如包合之后的药物释放与检测方法)的需要详细说明。工艺及设备变更,无论是否在发起变更时进行备案,都有必要在再注册资料中详尽体现。

当然,这些变更及优化,在设计空间的范围要求内,可以向降低控制生产成本的层面靠拢。考虑到实际生产过程不断演化,如果某生产品种的再注册资料中不能有效体现生产管理的变更历程,反倒让人怀疑其生产存在弄虚作假。相应的,工艺现场核查有必要进行更严密的深究。

总的来看,药品再注册至少要解决好4个问题:1.药品注册工艺由最初的单一工艺过程转变为生产工艺的设计空间研究。2.药品质量风险管理决策引导生产工艺设计空间的获得与研究。3.严格控制注册工艺与生产现场实际设备情况的一致性。4.最初注册工艺与显示生产工艺一致性优化过程中产生的变更控制的管理,确保变更分类管理的有效性,以及变更控制程序的有效性和完整性。


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